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出版者:Springer

作者:Harmey, Judith H. 编

出品人:

页数:188

译者:

出版时间:2004-05-26

价格:USD 165.00

装帧:Hardcover

isbn号码:9780306479885

丛书系列:

图书标签:

• VEGF
• 肿瘤血管生成
• 癌症治疗
• 血管内皮生长因子
• 肿瘤微环境
• 靶向治疗
• 抗血管生成
• 肿瘤生物学
• 信号通路
• 药物研发

血管内皮生长因子（VEGF）与肿瘤微环境：一个动态的互动视角 肿瘤的生长和转移，远非单一细胞孤立的复制过程，而是一个复杂而精密的生态系统。在这个生态系统中，肿瘤细胞并非独自奋战，它们巧妙地操纵着周围的环境，其中血管内皮生长因子（VEGF）扮演着举足轻重的角色。VEGF，作为一种信号蛋白，其核心功能是诱导血管生成，即新生血管的形成。对于肿瘤而言，血管生成是其赖以生存和发展的生命线，它为肿瘤提供必需的氧气和营养，同时也是清除代谢废物和转移至远处的通道。因此，深入理解VEGF在肿瘤发生、发展、转移以及对治疗响应中的作用机制，对于开发更有效的抗肿瘤策略至关重要。 本文旨在从一个动态的互动视角，深入探讨VEGF在肿瘤微环境中的多重角色，以及它与其他肿瘤微环境成分之间复杂的相互作用。我们将重点关注VEGF如何被肿瘤细胞和宿主细胞产生，其分泌如何调控肿瘤血管的形成和成熟，以及这些新生的血管如何反过来影响肿瘤细胞的行为和宿主免疫系统的功能。此外，本文还将审视VEGF信号通路如何参与肿瘤的转移过程，并探讨针对VEGF及其受体开发的靶向治疗策略的最新进展和挑战。 VEGF的产生与调控：肿瘤微环境的信号枢纽 VEGF家族包含多个成员，其中VEGF-A是最为人们熟知且研究最深入的成员，它通过与血管内皮生长因子受体（VEGFRs），尤其是VEGFR-1和VEGFR-2结合，启动下游信号转导通路。肿瘤细胞自身是VEGF的主要产生者之一，它们的增殖和缺氧状态是VEGF分泌的重要驱动力。在肿瘤细胞中，缺氧诱导因子（HIFs）是VEGF表达的关键调控者。当肿瘤内部氧气供应不足时，HIFs会在低氧环境下稳定并激活，进而转录VEGF基因，导致VEGF的大量产生。这种“缺氧-HIF-VEGF”轴构成了肿瘤获得血液供应的第一道防线。 然而，VEGF的产生并非仅限于肿瘤细胞。肿瘤微环境中的其他细胞，如成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及少突胶质细胞等，也是VEGF的重要来源。这些非肿瘤细胞通过分泌VEGF，与肿瘤细胞形成一个协同网络，共同促进肿瘤的血管生成。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常常在肿瘤微环境中富集，它们可以分泌大量的VEGF，显著增强肿瘤的血管化程度。这种来自不同细胞的VEGF信号的整合，使得肿瘤能够更有效地招募和激活血管内皮细胞。 VEGF的表达和分泌还受到多种生长因子、细胞因子和细胞外基质成分的调控。例如，成纤维细胞生长因子（FGFs）、血小板衍生生长因子（PDGFs）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等都可以促进VEGF的表达。同时，细胞外基质的重塑，尤其是金属蛋白酶（MMPs）的作用，也能释放结合在细胞外基质中的VEGF，使其能够与受体结合并发挥生物学效应。这种复杂的调控网络，使得VEGF的活性在肿瘤微环境中时刻处于动态变化之中。 VEGF驱动的肿瘤血管生成：数量与质量的演变 VEGF诱导的肿瘤血管生成，其目的不仅仅是增加血管的数量，更重要的是改变新生血管的质量。与正常的成熟血管相比，肿瘤血管具有一系列病理特征，包括： 结构异常： 肿瘤血管内皮细胞排列紊乱，血管壁薄弱，缺乏平滑肌和周细胞的支撑，导致血管内皮通透性大大增加。 血液动力学紊乱： 肿瘤血管直径不均，血流方向和速度不稳定，常常出现血栓形成和梗死区域。 高通透性： VEGF促进血管内皮细胞间紧密连接的破坏，导致血管内皮通透性显著增加。这使得大量血浆蛋白和细胞能够从血管漏出到肿瘤组织中，形成肿瘤间质水肿，并进一步阻碍药物的渗透。 免疫细胞浸润的屏障： 异常增生的血管内皮细胞和沉积在血管壁上的细胞外基质成分，可能成为免疫细胞浸润肿瘤内部的物理屏障，从而削弱宿主的抗肿瘤免疫反应。 VEGF-A通过与VEGFR-2结合，是驱动内皮细胞增殖、迁移和存活的关键信号。同时，VEGF-A还可以与VEGFR-1结合，VEGFR-1在血管生成过程中也扮演着复杂的角色，它既可以作为VEGF-A的“诱饵受体”，结合VEGF-A而不起始下游信号，从而抑制血管生成；也可以与VEGFR-2协同作用，增强血管生成。VEGF家族的其他成员，如VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等，也分别通过其特异性受体（VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3）在肿瘤血管生成中发挥作用，尤其是VEGF-C和VEGF-D，它们与VEGFR-3的结合，是淋巴管生成（lymphangiogenesis）的关键驱动力，这对于肿瘤淋巴转移至关重要。 VEGF信号通路与肿瘤转移：从血管到淋巴的播散 肿瘤的转移是癌症致死的主要原因，而VEGF在其中扮演着多方面的关键角色。 血管生成与侵袭： 新生肿瘤血管为肿瘤细胞提供了入侵和播散的通道。异常增生的血管内皮细胞可以分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，为肿瘤细胞的侵袭提供空间。同时，血管内皮细胞本身也可能通过旁分泌因子，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。 淋巴管生成与淋巴转移： VEGF-C和VEGF-D通过激活VEGFR-3，强烈刺激淋巴管的生成。淋巴管的增生使得肿瘤细胞更容易进入淋巴循环，从而扩散到区域淋巴结，这是肿瘤早期转移的常见途径。 远处转移与血管播散： 肿瘤细胞一旦进入血液循环，它们便有机会到达身体的任何部位，并在新的器官中形成转移灶。VEGF诱导的高通透性血管，使得肿瘤细胞更容易从血管中逃逸出来，进入周围的组织。同时，VEGF也可能通过影响宿主免疫细胞的功能，促进肿瘤细胞在远处器官的定植和生长。 诱导促转移微环境： VEGF不仅仅作用于血管和淋巴管，它还可以直接作用于肿瘤细胞，诱导其发生“上皮间质转化”（EMT），这个过程赋予肿瘤细胞更强的迁移和侵袭能力。此外，VEGF还可以招募和激活肿瘤微环境中的其他细胞，如 TAMs，这些细胞可以释放促转移因子，进一步支持肿瘤细胞的播散和转移。 VEGF靶向治疗：希望与挑战并存 鉴于VEGF在肿瘤血管生成和转移中的核心作用，针对VEGF信号通路开发的靶向治疗药物，如抗VEGF单克隆抗体（如贝伐珠单抗）和VEGFR小分子抑制剂（如舒尼替尼、索拉非尼），已成为多种癌症的标准治疗方案之一。这些药物通过抑制VEGF与其受体的结合，或直接抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性，来阻断肿瘤血管的生成，从而“饿死”肿瘤，并抑制其转移。 然而，VEGF靶向治疗并非万能，其疗效和持久性仍面临诸多挑战： 耐药机制： 肿瘤细胞可以通过多种机制发展出对VEGF靶向治疗的耐药性。例如，它们可以上调其他血管生成因子，激活替代的信号通路，或者改变VEGF受体的表达和功能。 免疫抑制： VEGF在抑制肿瘤免疫反应方面也发挥着重要作用。它可以通过抑制树突状细胞的功能，促进调节性T细胞（Tregs）的增殖，以及抑制细胞毒性T细胞的浸润，从而削弱宿主的抗肿瘤免疫力。因此，阻断VEGF可能在一定程度上恢复抗肿瘤免疫反应。 副作用： VEGF靶向治疗也可能引起一系列副作用，如高血压、蛋白尿、出血、创伤愈合延迟等。这些副作用的出现，往往与VEGF在正常生理过程中的重要作用有关。 治疗的局限性： VEGF靶向治疗主要针对血管生成，对于已经形成转移灶或依赖于其他生长机制的肿瘤，其疗效可能有限。 未来展望：整合策略与新方向 理解VEGF在肿瘤微环境中的复杂作用，为开发更有效的抗肿瘤策略提供了方向。未来的研究和临床实践，需要关注以下几个方面： 联合治疗： 将VEGF靶向治疗与其他治疗方式，如化疗、放疗、免疫疗法或靶向其他肿瘤微环境成分的药物进行联合，有望克服耐药性，提高治疗效果。例如，将VEGF抑制剂与免疫检查点抑制剂联合，可能通过减少肿瘤血管的免疫抑制作用，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤力。 动态监测与个体化治疗： 肿瘤微环境是动态变化的，VEGF的表达和活性也会随时间而改变。因此，对肿瘤微环境进行动态监测，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，将是提高治疗效果的关键。 探索新的VEGF调节机制： 除了VEGF-A及其受体，VEGF家族的其他成员以及调控VEGF产生的非编码RNA等，也可能是新的治疗靶点。 改善药物递送： 提高VEGF靶向药物在肿瘤组织内的浓度，以及减少其在正常组织中的分布，有助于提高疗效并降低副作用。 总之，VEGF在肿瘤的发生、发展、转移以及对治疗的响应中扮演着不可或缺的关键角色。深入理解VEGF与肿瘤微环境的动态互动，将为开发更精准、更有效的抗肿瘤治疗策略提供理论基础和实践指导，最终为癌症患者带来新的希望。

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