Fundamentals of Early Clinical Drug Development pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

简体网页||繁体网页

☆☆☆☆☆

出版者:John Wiley & Sons Inc

作者:Abdel-Magid, Ahmed F. (EDT)/ Caron, Stephane (EDT)

出品人:

页数:323

译者:

出版时间:2006-9

价格:1008.00元

装帧:HRD

isbn号码:9780471692782

丛书系列:

图书标签:

• 药物研发
• 临床试验
• 早期开发
• 药物发现
• 药物代谢动力学
• 药物安全性
• 法规
• 生物标志物
• 转化医学
• 药物设计

新药探索的黎明：从概念到临床初步评估的科学与艺术 这本书并非直接探讨“早期临床药物开发基础”这一特定学科的教科书内容，而是将目光投向了更广阔的新药研发图景，聚焦于药物发现的早期阶段，以及这些初步探索如何铺就通往临床试验的道路。它将带领读者深入理解，那些最初令人振奋的分子靶点、化合物发现的奇思妙想，以及它们如何经过一系列严谨的评估，最终获得进入人体测试的资格。这是一段充满挑战、创新与严谨的旅程，每一个环节都至关重要，直接影响着未来药物的潜力和安全性。 第一章：叩响新药之门——疾病理解与靶点发现 在任何新药的研发之前，深邃的科学研究是基础。本章将聚焦于我们对人类疾病的理解如何演进，以及这些理解如何指引我们寻找可以干预的“靶点”。我们将探讨，疾病的分子机制是如何被揭示的，例如，某个基因突变导致蛋白质功能异常，或者某种信号通路失调引发了疾病进程。理解这些关键节点，是开发有效药物的起点。 疾病的分子基石： 从宏观的病理学描述，深入到微观的细胞和分子层面。例如，癌症的发生发展，不仅仅是细胞的失控生长，更是涉及到一系列基因的突变、信号传导的异常、细胞周期的调控失灵等。对于神经退行性疾病，如阿尔茨海默症，我们探讨淀粉样蛋白斑块的形成、 tau 蛋白的过度磷酸化及其对神经元功能的影响。 识别疾病的关键： 靶点不仅仅是生物大分子，它可以是酶、受体、离子通道、核酸，甚至是参与特定生物学过程的复杂分子网络。本章将阐述，科学家如何通过基因组学、蛋白质组学、代谢组学等高通量技术，以及对疾病生物学深刻的洞察，来识别那些与疾病发生发展密切相关的分子靶点。例如，在自身免疫性疾病中，识别出导致免疫系统攻击自身组织的特异性细胞因子或免疫检查点，就为药物开发提供了明确的方向。 靶点的选择与验证： 并非所有与疾病相关的分子都可以成为成功的药物靶点。本章将强调，靶点的“可成药性”（druggability）至关重要，这意味着是否存在能够与其结合并产生预期生物学效应的分子实体。同时，靶点的验证是至关重要的一步，通过基因敲除、RNA干扰等实验手段，证明靶点的功能缺失或过表达确实能够影响疾病表型，从而确信其作为药物靶点的有效性。 第二章：点石成金——化合物的发现与优化 一旦确定了有价值的药物靶点，接下来的挑战就是找到能够精确“命中”靶点的分子，并将其优化为具有治疗潜力的候选药物。这一过程充满了创造力与系统性的筛选。 大海捞针的智慧——高通量筛选（HTS）： 早期药物发现的基石之一是高通量筛选。本章将介绍，如何利用自动化设备和微孔板技术，在短时间内对数百万甚至数亿个化合物库进行筛选，以发现能够与靶点结合并产生初步活性的“苗头化合物”（hit compounds）。我们将探讨不同类型的筛选方法，如受体结合分析、酶活性抑制实验、细胞功能检测等。 从苗头到领导者——苗头化合物的确认与先导化合物的优化： 并非所有在HTS中表现出活性的化合物都具有开发价值。本章将深入探讨，如何对初筛得到的苗头化合物进行进一步的确认和表征，评估其特异性、选择性以及初步的体内外活性。随后，我们将聚焦于“先导化合物”（lead compound）的优化过程。这通常是一个迭代的化学修饰过程，通过改变化合物的结构，改善其药代动力学性质（如吸收、分布、代谢、排泄——ADME），提高其药效学性质（效力、选择性），降低其毒性，最终将其转化为具有良好成药性的候选药物。 理性药物设计与计算机辅助药物设计（CADD）： 本章还将介绍，如何利用对靶点三维结构的深入了解，结合计算机模拟和预测技术，来指导化合物的设计和优化。这包括构象分析、分子对接、量子化学计算等，能够大大缩短优化周期，提高发现有效化合物的成功率。 第三章：通往临床前的阶梯——体外与体内的初步评估 在化合物被确定为具有开发潜力的候选药物之前，它们必须经过一系列严格的体外和体内的评估，以初步判断其有效性、安全性和药代动力学特性。 体外世界的探索： 本章将详细介绍，在动物实验之前，候选药物如何在细胞模型和生化系统中接受检验。这包括： 药效学评估： 精确测量化合物对靶点的亲和力（Kd）、抑制常数（Ki）或激活常数（Ka），以及在细胞水平上诱导的生物学效应（如细胞凋亡、增殖抑制、信号通路激活等）。 体外毒性评估： 使用各种细胞系，评估候选药物是否对正常细胞产生毒性，包括细胞活力、细胞周期、DNA损伤等。 初步的ADME研究： 在体外，我们可以模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，例如，评估化合物在肝微粒体中的代谢稳定性，以及其跨细胞膜的转运能力。 动物模型的试炼： 动物模型是连接体外研究和人体试验的重要桥梁。本章将探讨： 疾病相关动物模型： 如何选择和构建能够模拟人类疾病的动物模型，例如，在肿瘤模型中评估候选药物的抑瘤效果，或在炎症模型中评估其抗炎作用。 药代动力学（PK）研究： 在动物体内，研究候选药物的吸收率、分布情况、在肝脏和肾脏的代谢速度，以及其排泄途径和半衰期。这将帮助我们初步确定给药剂量和给药频率。 药效学（PD）研究： 评估候选药物在动物体内是否能够达到预期的生物学效应，并将其与PK数据相结合，建立PK/PD关系。 初步的毒理学评估： 对候选药物在动物体内进行短期毒性测试，以评估其潜在的副作用，例如，在不同剂量下观察动物的生理指标、组织病理学变化等。 第四章：安全性的基石——早期毒理学评估 药物的安全性是药物开发的首要考量。在进入临床试验之前，候选药物必须经过一系列严格的毒理学研究，以预测其在人体内的潜在风险。 伦理与法规的边界： 本章将强调，早期毒理学研究的设计和执行必须遵循严格的伦理原则和监管指南，例如，GLP（良好实验室规范）的要求。 急性毒性与重复给药毒性： 探讨单次大剂量给药的急性毒性研究，以及在不同剂量下、不同时段重复给药的亚慢性或慢性毒性研究。这些研究旨在识别剂量限制性毒性（DLT）和靶器官毒性。 基因毒性与遗传毒性： 评估候选药物是否会损伤DNA，引起基因突变或染色体畸变。这通常包括Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、染色体畸变试验等。 生殖与发育毒性： 对于可能在育龄期人群中使用的药物，需要进行生殖毒性研究（评估对生育能力的影响）和发育毒性研究（评估对胚胎、胎儿发育的影响）。 特殊毒性研究： 根据药物的作用机制和预期用途，可能还需要进行心脏毒性、神经毒性、免疫毒性等特殊毒性研究。 第五章：法规的通行证——临床前数据的整合与申报 所有在体外、体内和毒理学研究中获得的宝贵数据，都需要被系统地整合，并形成一份完整的报告，以向监管机构申请进入临床试验。 数据的完整性与可追溯性： 强调所有实验过程的记录、数据分析方法的规范性，以及数据的可追溯性，这是监管机构审查的基础。 非临床总结报告（NRI）： 详细介绍非临床研究总结报告的构成，包括药理学、药代动力学、毒理学等各方面的汇总，以及对药物安全性的整体评估。 IND（新药临床试验申请）的准备： 本章将概述，如何将非临床数据与化学、制造和控制（CMC）信息相结合，提交给监管机构（如美国的FDA、欧洲的EMA）以获得临床试验的批准。我们将简要提及IND申请的关键组成部分。 科学与法规的平衡： 强调药物开发是一个科学探索与法规遵从相辅相成的过程。数据驱动的决策，结合对法规要求的深刻理解，是成功迈入临床试验的关键。 这本书旨在为对新药研发过程感兴趣的读者提供一个宏观的视角。它并非一本详尽的科学操作手册，而是希望能够描绘出从最初的疾病理解到潜在候选药物被科学与法规认可、准备进入人体评估的整个早期探索图景。这其中的每一个环节，都凝聚着科学家们无数的智慧、汗水与坚持，共同为人类的健康事业寻找新的曙光。

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆

评分☆☆☆☆☆