Development and Manufacture of Protein Pharmaceuticals pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:Springer Verlag

作者:Nail, Steve L. (EDT)/ Akers, Michael J. (EDT)

出品人:

页数:484

译者:

出版时间:2002-6

价格:$ 597.77

装帧:HRD

isbn号码:9780306467455

丛书系列:

图书标签:

• protein
• 蛋白质药物
• 药物开发
• 药物生产
• 生物制药
• 制药工程
• 生物技术
• 蛋白质工程
• 生产工艺
• 质量控制
• 法规遵循

现代药物化学与药物设计：从靶点识别到临床前评估 本书聚焦于现代药物发现和开发领域的关键环节，深入探讨了从基础研究到药物进入临床前阶段的复杂过程。本书旨在为药物化学家、药理学家、生物技术专家以及相关研究人员提供一套全面、系统的理论框架和实践指导。 第一部分：药物发现的基石——疾病机制与靶点识别 本部分首先回顾了当前主要的疾病领域，如肿瘤学、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和感染性疾病的分子基础。重点讨论了疾病状态下关键生物学通路的失调，以及如何利用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学数据来精准识别和验证潜在的药物靶点。 第一章：疾病的分子病理学：新的治疗窗口 本章详细阐述了癌症信号通路（如MAPK、PI3K/AKT/mTOR）的最新研究进展，以及慢性炎症反应中细胞因子网络（如IL-6、TNF-$alpha$）的作用机制。对于神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，聚焦于错误折叠的蛋白质聚集体（如A$eta$斑块和$alpha$-突触核蛋白）如何介导神经元损伤。同时，探讨了微生物耐药性（特别是多重耐药菌）对全球公共卫生的挑战，以及新的抗生素靶点开发的必要性。 第二章：靶点验证与高通量筛选策略 靶点验证是药物发现成功的关键步骤。本章系统介绍了CRISPR/Cas9基因编辑技术在功能性基因敲除/敲入研究中的应用，以及利用siRNA和ASO技术对特定基因表达进行调控的方法。在靶点验证中，对靶点的结构生物学研究至关重要。本章将介绍冷冻电子显微镜（Cryo-EM）在解析膜蛋白复合物结构方面的突破，以及X射线晶体学在确定小分子结合口袋构象中的应用。 第三章：生物信息学与计算化学在早期发现中的作用 计算工具已成为药物发现的“加速器”。本章深入探讨了虚拟筛选（VS）的原理与实践，包括基于配体的（如药效团建模）和基于结构的（如分子对接）方法。此外，详细介绍了机器/深度学习在预测化合物活性（QSAR/QSPR）、毒性以及ADMET性质方面的最新进展，特别是图神经网络（GNNs）在分子表示学习中的应用。 第二部分：先导化合物的发现与优化 一旦确定了具有前景的靶点，接下来的核心任务是发现能够有效调节该靶点的“先导化合物”（Lead Compound）。本部分着重于化学多样性的构建和先导化合物的优化过程。 第四章：片段式药物设计（FBDD）与DNA编码化合物库（DELs） 片段式药物设计因其高成功率和对低分子量分子的优势，已成为主流策略。本章讲解了如何利用核磁共振（NMR）、表面等离子共振（SPR）或X射线晶体学技术来识别与靶点结合的“片段”。同时，详细阐述了DNA编码化合物库技术，如何实现数万亿级别的化学空间的高效筛选，并介绍了其在应对“不可成药”靶点方面的潜力。 第五章：先导化合物的结构活性关系（SAR）研究 SAR研究是优化药物分子的基础。本章将药物化学原理与合成策略相结合，系统阐述了如何通过对骨架修饰、取代基引入和官能团替换来改善化合物的效力和选择性。讨论了如何利用生物等排体替换策略来改善代谢稳定性和生物利用度，例如用氟原子、环丙基或异噁唑等基团代替传统的苯环或甲氧基。 第六章：优化成药性：ADMET性质的早期干预 药物的有效性不仅依赖于其靶点亲和力，更取决于其在体内的药代动力学（ADME）表现。本章将ADMET参数视为优化的关键指标，探讨了如何通过结构修饰来改善口服吸收、分布、代谢稳定性和排泄。特别关注了细胞渗透性（如Caco-2模型）、血浆蛋白结合率的预测与调控，以及CYP450酶代谢通路的抑制/诱导风险评估。 第三部分：药物化学合成与过程开发基础 本部分侧重于将实验室发现的化合物转化为可规模化生产的候选药物分子，强调绿色化学和过程安全性的考量。 第七章：高效与选择性的合成化学 药物分子的合成路径必须兼顾效率、成本和纯度。本章详细介绍了现代有机合成中的关键技术，如过渡金属催化的交叉偶联反应（如Suzuki、Buchwald-Hartwig反应）在复杂骨架构建中的应用。同时，强调了手性药物的合成挑战，包括不对称催化（如不对称氢化）和手性拆分技术在确保对映体纯度方面的必要性。 第八章：晶型筛选与盐型选择 药物的固体形态——晶型（Polymorph）——直接影响其溶解度、稳定性和生物利用度。本章深入解析了晶型筛选的重要性，探讨了不同晶型、无定形态和共晶体（Co-crystal）的物理化学特性。指导读者如何通过溶剂工程和结晶条件控制，选择最适宜的盐型或游离碱，以满足制剂开发的需要。 第四部分：从候选药物到临床前评估 本部分涵盖了将优化的分子推向临床前的关键毒理学和药理学评估阶段。 第九章：药效学与作用机制的确证 在进入体内研究之前，必须对药物的分子作用机制进行精确量化。本章介绍了各种体内和细胞内测定方法（如FRET、BRET、高内涵成像），用于确定药物的EC50、Ki值以及受体占有率。同时，讨论了“脱靶效应”的发现和管理，以确保候选药物的选择性。 第十章：早期安全性与毒理学评估 安全性是临床前研究的“生死线”。本章概述了药物发现后期必须完成的安全性筛选，包括遗传毒性（Ames试验）、心血管毒性（hERG钾通道阻滞风险）以及肝脏毒性的体外模型。重点阐述了如何根据化合物的结构特征，预测和管理潜在的“黑箱”毒性，并为制定首次人体剂量（First-in-Human, FIH）提供依据。 本书的特色在于其跨学科的视角，它无缝连接了基础生物学发现、计算化学预测、有机合成实践以及严格的药理毒理学评估，为药物化学专业人员提供了一个从零开始构建新药分子的完整路线图。

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