The Biochemistry of Drug Metabolism

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出版者:
作者:Testa, Bernard/ Kramer, Stefanie D.
出品人:
页数:620
译者:
出版时间:2010-5
价格:655.00元
装帧:
isbn号码:9783906390543
丛书系列:
图书标签:
  • 药物代谢
  • 生物化学
  • 药物动力学
  • 肝脏
  • 酶学
  • 代谢途径
  • 药物研发
  • 毒理学
  • 药物作用机制
  • 临床药理学
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具体描述

Volume Two contains the last four parts of this work. Part 4 is devoted to the huge field of conjugation reactions, with much information being given on transferases. As in the two preceding parts, each drug-metabolizing enzyme or enzyme family begins with an Enzyme Identity Card summarizing its nomenclature and biochemical essentials. The reactions examined here include methylation, sulfation, glucuronidation, acetylation, conjugation with glutathione, while there is also a rigorous presentation of the pivotal role of xenobiotic-coenzyme A conjugates as a crossroads to various metabolic reactions.

The next part examines the consequences of drug and xenobiotic metabolism in a pharmacological and toxicological perspective, with due attention paid to full activation, as is found with prodrugs, and to the worrying case of xenobiotic toxification.

Parts 6 and 7 cover the inter-individual and intra-individual factors that influence drug metabolism, starting with an introduction to evolutionary events leading to species differences in the metabolism of xenobiotics and to polymorphisms within a particular species. Focusing on humans, the most relevant polymorphic drug-metabolizing enzymes are discussed, concentrating on ethnic differences and on the consequences for the pharmacokinetic behavior of affected drugs, while also introducing sex-dependent metabolic reactions.

The final part introduces the mechanisms leading to increases or decreases in enzyme activities as the concept of enzyme induction via nuclear receptors and the different mechanisms of enzyme inhibition are explained. With these basics in mind, various influencing factors are discussed, including physiological and pathological conditions, as well as drugs, nutrients and environmental agents with a special focus on drug-drug interactions.

With a foreword by Prof Leslie Z. Benet -- the best and best-known biopharmaceutical scientist worldwide.

药物代谢的奥秘:分子世界的精密运作 本书并非旨在深入探讨《The Biochemistry of Drug Metabolism》这一特定著作。相反,我们将一同踏上一段探索药物在生物体内如何被转化、降解以及最终被清除的奇妙旅程。这是一个充满分子精密运作的领域,涉及复杂而优雅的生化反应,它们共同守护着我们的健康,并决定着药物治疗的有效性与安全性。 药物进入人体后,并非仅仅静止存在,而是立刻进入一个动态的、高度整合的生化网络。这个网络的核心,便是药物代谢。它是一个多阶段的过程,由一系列酶促反应驱动,旨在将原本可能具有毒性或难以排泄的脂溶性药物,转化为水溶性更强、更易于通过肾脏或胆汁排出体外的产物。理解这一过程,对于合理用药、预测药物相互作用、解释个体差异以及优化药物设计至关重要。 药物代谢通常可以大致分为两大类反应:第一相代谢(Phase I metabolism)和第二相代谢(Phase II metabolism)。 第一相代谢主要通过引入或暴露药物分子中的极性官能团(如羟基、氨基、羧基)来增加其水溶性。最主要的参与者是细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)酶系。这是一个庞大的、高度多样的酶家族,存在于肝脏、肠道、肺部、肾脏等多种组织中。CYP酶通过氧化、还原和水解等反应,对种类繁多的外源性化合物(包括药物、毒素和内源性物质)进行修饰。例如,羟基化是CYP酶最常见的反应之一,它为药物分子引入了一个羟基,使其更容易进行后续反应。尽管CYP酶系非常强大,但它们也并非万能,某些药物可能需要经过多步CYP酶促反应才能获得足够的极性。 除了CYP酶,其他参与第一相代谢的酶类也扮演着不可或缺的角色。例如,黄素单加氧酶(Flavin-containing monooxygenases,FMOs)也能够进行氧化反应,尤其对含氮、硫和磷的化合物有较强的代谢能力。酯酶(Esterases)和酰胺酶(Amidases)则通过水解酯键和酰胺键,将相应的药物前体(prodrugs)转化为活性药物。环氧化物水解酶(Epoxide hydrolases)负责处理由CYP酶产生的反应性环氧化物中间体,将其转化为更稳定的二醇,从而降低潜在的毒性。 第二相代谢则进一步增强药物的极性,并通过结合反应(conjugation reactions)将药物或其第一相代谢产物与内源性小分子结合。这些内源性小分子通常是高度水溶性的,如葡醛酸、硫酸、谷胱甘肽、氨基酸等。结合反应的目的是生成更加稳定、低毒且易于从体内清除的结合物。 其中,葡醛酸化(Glucuronidation)是最普遍和重要的第二相代谢途径之一。它由尿苷二磷酸葡醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGTs)催化,将葡醛酸基团转移到药物分子上,生成葡醛酸结合物。这一反应能够显著增加药物的水溶性,使其能被有效地通过尿液或胆汁排出。 硫酸结合(Sulfation)是另一种重要的结合反应,由硫酸转移酶(Sulfotransferases,SULTs)催化。它将硫酸基团转移到药物上,同样能够增强药物的水溶性。然而,硫酸结合通常比葡醛酸化更加短暂,因为硫酸结合物更容易被酶解。 谷胱甘肽结合(Glutathione conjugation)对于清除具亲电性的、可能具有毒性的药物代谢中间体至关重要。谷胱甘肽S-转移酶(Glutathione S-transferases,GSTs)是催化这一反应的主要酶类。这种结合能够有效地“淬灭”潜在的反应性代谢物,保护细胞免受损伤。 此外,乙酰化(Acetylation)(由N-乙酰转移酶,NATs催化)和甲基化(Methylation)(由N-甲基转移酶,NMTs催化)也是常见的第二相代谢途径,尽管它们的底物范围相对较窄。 药物代谢并非是一个孤立的过程,它与许多生理和病理因素密切相关。遗传多态性(Genetic polymorphism)是影响药物代谢能力的重要因素。许多代谢酶基因存在变异,导致个体在酶的活性和表达水平上存在显著差异。这解释了为什么不同的人对同一药物的反应会有如此大的不同,例如“快代谢者”和“慢代谢者”的存在。 年龄也是一个重要考量。新生儿的代谢酶系统尚未完全成熟,可能需要调整药物剂量。老年人也可能因为肝功能减退或酶活性下降而导致药物清除减慢。 疾病状态,尤其是肝脏和肾脏疾病,会严重影响药物的代谢和排泄。肝脏是药物代谢的主要场所,肝脏损伤会显著减缓药物的清除,增加药物在体内的暴露量,从而增加毒性风险。肾脏是药物及其代谢物的主要排泄途径,肾功能不全则会影响药物从体内的清除。 药物相互作用(Drug interactions)是临床上需要高度关注的问题。许多药物可以相互影响彼此的代谢。例如,某些药物可以诱导(增加)或抑制(减少)代谢酶的活性。一个药物的诱导作用可能加速另一种药物的代谢,导致其疗效降低;而一个药物的抑制作用则可能减慢另一种药物的代谢,增加其血药浓度,进而增加毒性。 食物和环境因素也可能对药物代谢产生影响。某些食物成分可以与代谢酶发生相互作用,例如葡萄柚汁就以抑制CYP3A4酶的活性而闻名。吸烟和饮酒等生活习惯也可能改变某些代谢酶的活性。 理解药物代谢的原理,有助于我们更好地把握药物治疗的本质。它不仅解释了药物为何有效,为何失效,更揭示了药物可能带来的风险。从药物设计者到临床医生,再到每一位患者,对药物代谢过程的认知,都能够为更安全、更有效的药物使用提供坚实的基础,最终服务于人类的健康福祉。

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读后感

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这本书的装帧设计简直是一场视觉盛宴,尤其是那深邃的钴蓝色封面,搭配着烫金的字体,散发出一种低调而内敛的学术气质。我毫不犹豫地把它请回了我的书架,光是摆在那里,就仿佛能感受到其中蕴含的深厚知识力量。初翻开扉页,那种略带粗粝感的纸张触感,立刻将我带入了一种专注阅读的氛围。我尤其欣赏那种对细节的考究,比如书脊的胶装处理得非常牢固,即便是频繁翻阅也不会轻易散页,这对于一本需要反复查阅的专业书籍来说,简直是太贴心了。而且,这本书的版式设计非常清晰明了,章节标题的字号和行距都拿捏得恰到好处,即使是长时间阅读,眼睛也不会感到过分疲劳。总而言之,从外在的物理体验来看,这绝对是一本制作精良,值得珍藏的宝物,光是捧在手里就已经是一种享受了。

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我一直觉得,一本好的参考书应该像一把瑞士军刀,功能多样,随时待命。这意味着它在结构上必须具备高度的检索友好性。我希望这本书的索引做得极其详尽和精确,能让我快速定位到某个特定的酶的名称、某个关键的反应通路,或者某一特定实验条件的描述。此外,如果能在每一章的末尾提供一份精选的、具有里程碑意义的原始文献列表,那就太棒了。这不仅能帮助我们追溯知识的源头,也能让有兴趣的读者进一步深入钻研。总而言之,我需要的是一本在实际工作中能够被频繁、高效利用的工具书,而不是那种束之高阁,只为彰显学识的摆设。

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说实话,当我拿起一本新的科学读物时,我最看重的是它在叙述风格上的“人情味”。我受够了那种像机器人一样干巴巴地陈述事实的教科书。我更喜欢那种带有作者个人洞察和研究心得的文字,仿佛作者就坐在我对面,用他丰富的经验告诉我,“你看,这个问题其实可以这样理解。” 我期待的作者不仅是知识的搬运工,更是思想的引领者。他应该能够在我迷茫的关键节点,用一句精辟的总结点醒我,或者用一个历史性的回顾来阐述某个理论的来之不易。这种“讲述”而非“灌输”的姿态,才能真正抓住读者的心,让枯燥的科学内容也变得生动有趣,充满活力。

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对于一本硬核的专业书籍,内容的前沿性和覆盖面的广度是我最为关注的硬指标。我希望它能涵盖该领域内近十年来的主要进展和尚未解决的争议点。具体来说,我期望它能深入探讨一些最新的分析技术,比如那些新兴的谱学方法或者高通量筛选平台的应用原理。如果它能在理论框架的构建上,体现出极强的包容性,能够将不同学派的观点进行平衡和对比,那就更完美了。我需要它能够成为我未来研究的基石,而不是一本只停留在基础概念介绍上的入门读物。如果它能适当地提及一些未来研究的方向和潜在的研究热点,那简直是锦上添花,能为我的下一步规划指明方向。

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我最近开始涉猎生物信息学的一些前沿课题,急需一本能够将复杂理论体系化、可视化讲解的参考书。我期待的是那种能够像一位资深教授一样,用清晰的逻辑链条,将那些晦涩难懂的概念层层剥开,直到核心原理昭然若揭的著作。理想中的教材,不仅要有严谨的公式推导,更要有大量的图表和流程示意图来辅助理解,最好还能提供一些实际案例分析,让我能迅速将理论与实际操作挂钩。我希望它能帮助我建立一个坚实的知识框架,而不是仅仅罗列零散的知识点。如果它能在复杂机制的阐释上,采用类比或分步解析的手法,那无疑会大大提高学习效率。我对那种能够激发思考,引导我提出更深层次问题的书籍抱有极高的期待。

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