Manufacturing of Pharmaceutical Proteins pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:

作者:Behme, Stefan

出品人:

页数:404

译者:

出版时间:2009-3

价格:$ 134.95

装帧:

isbn号码:9783527324446

丛书系列:

图书标签:

• Pharmaceutical Proteins
• Biopharmaceutical Manufacturing
• Protein Production
• Biotechnology
• Downstream Processing
• Upstream Processing
• Cell Culture
• Fermentation
• Purification
• Quality Control

生物制药的基石：先进生产工艺与质量控制的深度解析 在现代医药领域，生物制药以其精准的靶向性和卓越的疗效，正在深刻地改变着疾病的治疗格局。从挽救生命的抗体药物，到重塑健康的重组蛋白，这些复杂的生物分子在推动医学进步的同时，也对生产技术提出了前所未有的挑战。本书并非聚焦于“药物蛋白的制造”这一特定议题，而是旨在为广大生物医药领域的专业人士，提供一个更为广阔的视野，深入探讨支撑现代生物制药产业蓬勃发展的核心技术、关键工艺以及至关重要的质量保障体系。我们将从生物制药的宏观发展趋势入手，逐步深入到各个生产环节的细节，力求为读者构建一个全面、立体、深入的知识框架。 第一章：生物制药产业的演进与前瞻 本章将带领读者回顾生物制药产业波澜壮阔的发展历程，从基因重组技术的萌芽，到单克隆抗体、重组蛋白、基因治疗、细胞治疗等新技术的涌现，梳理出产业发展的关键节点和驱动力。我们将探讨不同时期技术突破如何引领了产品革新，以及市场需求如何反过来促进了生产能力的提升。 在展望未来时，我们将分析当前生物制药领域的热点和前沿技术，例如： 新型生物药物的崛起： 除了传统的重组蛋白和抗体，我们还将探讨双特异性抗体、ADC（抗体偶联药物）、多特异性抗体、基因编辑疗法（如CRISPR）、CAR-T细胞疗法等新一代生物药物的特点、作用机制以及它们对生产工艺提出的新要求。 生产技术的智能化与自动化： 探讨人工智能（AI）、机器学习、大数据分析在优化生产工艺、预测产品质量、提升效率方面的潜力。从自动化灌装、在线监测，到预测性维护，智能化将是未来生产的核心。 连续生产模式的变革： 详细分析与传统分批生产模式相比，连续生产在提高产量、降低成本、保证产品均一性方面的优势，以及其在生物制药领域的应用前景和面临的挑战。 生物制药的个性化与精准化： 随着基因测序成本的下降和精准医学的发展，个性化疫苗、细胞疗法等定制化生产模式将成为新的趋势。本章将探讨如何构建灵活、高效的生产体系以满足这些需求。 全球监管政策的变化与影响： 深入分析主要国家和地区（如FDA、EMA、NMPA）对生物制药生产的监管要求，以及这些政策如何影响生产工艺的选择、质量控制的标准和新药审批的流程。 第二章：上游工艺——细胞株构建与培养基优化 生物制药的源头在于高效的细胞系和适宜的培养环境。本章将重点探讨： 细胞株工程的艺术与科学： 目的蛋白表达系统的选择： 详细对比哺乳动物细胞（CHO、NS0等）、微生物细胞（大肠杆菌、酵母）以及昆虫细胞等表达系统的优缺点，并结合具体药物分子特性，阐述如何选择最合适的表达平台。 基因工程技术在细胞株构建中的应用： 深入介绍基因克隆、载体设计、转染、筛选与鉴定等关键步骤。我们将讨论如何通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）精确地修饰细胞基因组，以提高蛋白表达量、改善蛋白折叠、修饰糖基化等。 高表达细胞株的筛选策略： 介绍流式细胞术、显微镜计数、ELISA等多种筛选方法，以及如何建立稳定、高效的筛选流程，快速获得高产、稳定的细胞克隆。 细胞系的稳定性与遗传学监测： 探讨细胞系在长期传代过程中可能出现的遗传学漂变和表达量波动，以及如何通过基因型和表型检测手段来保证细胞系的长期稳定性。 培养基的智慧设计与优化： 培养基组分的科学构成： 详细解析培养基中关键组分（氨基酸、维生素、无机盐、生长因子、激素等）的作用机理，以及它们如何影响细胞的生长、代谢和蛋白表达。 无血清培养基与化学成分限定培养基的优势： 深入分析使用无血清培养基和化学成分限定培养基在降低批次间差异、简化下游纯化、减少潜在污染物（如病毒、支原体）方面的优势，以及其在生物制药生产中的普遍应用。 培养基优化策略： 介绍多种培养基优化技术，包括高通量筛选、实验设计（DOE）、代谢工程等，以期找到最佳的培养基配方，最大化蛋白产量和质量。 细胞培养过程中的监测与控制： 讨论pH、溶解氧、温度、葡萄糖、氨基酸等关键参数的实时监测和精确控制，以及这些参数如何影响细胞的生理状态和产品质量。 第三章：中游工艺——细胞培养过程控制与放大生产 上游产生的细胞是生产的起点，而中游工艺则决定了最终产品的产量和质量。本章将聚焦于细胞培养过程的优化与规模化生产： 生物反应器设计与操作： 不同类型生物反应器的比较： 详细介绍搅拌釜式反应器（STR）、气升式反应器、波浪式反应器等不同类型生物反应器的结构特点、传质传热特性以及适用范围。 生物反应器放大生产的挑战： 深入探讨在放大过程中可能遇到的混合不均、传质受限、剪切力过大等问题，以及如何通过流体力学模拟和实验验证来解决这些放大效应。 在线监测与过程控制策略： 强调生物反应器内在线监测技术（如pH、DO、温度、CO2）的重要性，以及如何利用这些数据实现精确的PID控制，维持细胞最佳生长和蛋白表达环境。 灌注培养与联邦分批培养： 详细对比灌注培养（Perfusion）和联邦分批培养（Fed-batch）等不同培养策略在提高细胞密度、延长生产周期、提升生产效率方面的优劣，并结合实例分析其在不同产品生产中的应用。 工艺参数的优化与稳健性： 温度、pH、溶氧等关键参数的影响： 深入分析不同参数对细胞生长速率、蛋白表达水平、蛋白活性以及蛋白质量（如糖基化、二聚体形成）的影响，并提供优化建议。 进料策略的设计与优化： 探讨联邦分批培养中各种进料策略（如定比例进料、指数进料、按需进料）的设计原则，以及如何通过优化进料组成和时机来提高蛋白产量和产品质量。 工艺参数的稳健性评估（Process Robustness）： 强调工艺稳健性的重要性，即工艺在一定范围内的参数波动下仍能稳定产出符合质量要求的产品。介绍如何通过DOE方法来评估和提高工艺的稳健性。 批次间一致性的控制： 深入探讨影响批次间一致性的因素，并介绍如何通过严格的工艺参数控制、物料管理和操作规范来确保不同批次产品之间的质量均一性。 第四章：下游工艺——分离纯化与制剂制备 从复杂的细胞培养液中提取和纯化目标蛋白，是生物制药生产中最具挑战性的环节之一。本章将详细阐述高效、可靠的下游工艺： 细胞收获与裂解： 细胞收获技术： 介绍离心、过滤（如微滤）等细胞收获技术，以及如何选择合适的设备和工艺参数以最大化细胞回收率并减少对细胞的损伤。 细胞裂解方法： 对于胞内表达的蛋白，介绍机械裂解（如高压均质）、化学裂解（如表面活性剂）和酶解等裂解方法，并分析其优缺点及适用范围。 色谱分离技术： 层析原理与应用： 详细介绍亲和层析（Affinity Chromatography）、离子交换层析（Ion Exchange Chromatography, IEC）、疏水相互作用层析（Hydrophobic Interaction Chromatography, HIC）、尺寸排阻层析（Size Exclusion Chromatography, SEC）等主要层析技术的原理、介质选择、工艺参数优化以及在蛋白纯化中的应用。 多步色谱工艺的设计： 阐述如何根据目标蛋白的理化性质和杂质的特点，设计经济高效、分离度高的串联色谱纯化方案。 连续层析技术的进展： 介绍连续层析（如模拟移动床SMB）在提高分离效率、降低溶剂消耗和成本方面的优势，以及其在生物制药领域的应用前景。 膜分离技术： 超滤/纳滤（UF/DF）的应用： 详细介绍超滤用于浓缩蛋白和缓冲液置换（Diafiltration）的原理和工艺参数控制，以及纳滤在去除小分子杂质和病毒方面的应用。 病毒过滤（Virus Filtration）： 强调病毒过滤在生物制药生产中的关键作用，介绍不同孔径和材质的病毒滤器的选择标准和工艺操作要求，以确保产品安全性。 制剂制备与灌装： 蛋白的稳定性与制剂处方设计： 讨论影响蛋白稳定性的因素（如温度、pH、氧化、聚集），以及如何通过选择合适的辅料（如缓冲剂、稳定剂、表面活性剂）来设计稳定、可长期储存的注射剂制剂。 无菌过滤与灌装： 介绍无菌过滤（0.22微米）在去除微生物和细菌孢子方面的必要性，以及无菌灌装（Aseptic Filling）工艺的关键控制点，包括洁净环境、设备灭菌、操作规范等。 冻干工艺（Lyophilization）： 对于不稳定的蛋白，介绍冻干工艺的原理、设计（如冷冻、升华、二次干燥）以及参数优化，以制备出易于储存和运输的冻干制剂。 第五章：质量控制与合规性 在生物制药生产中，质量控制是贯穿始终的核心，也是确保产品安全性和有效性的基石。本章将深入探讨： 分析方法的开发与验证： 关键质量属性（CQA）的识别与检测： 重点介绍生物药的CQA，包括纯度、含量、活性、糖基化模式、聚集体、电荷异质性、内毒素等，以及如何开发和验证相应的检测方法。 常用分析技术： 详细介绍高效液相色谱（HPLC/UPLC）、质谱（MS）、SDS-PAGE、毛细管电泳（CE）、ELISA、荧光光谱、生物活性测定等分析技术在质量控制中的应用。 方法学验证的重要性： 阐述分析方法验证（Validation）的十二项指标（准确性、精密度、专属性、线性、范围、检测限、定量限、耐用性等）的意义，以及如何按照ICH指南进行验证。 过程分析技术（PAT）： PAT在生物制药中的应用： 介绍PAT的概念，即通过在线/近线实时监测和控制生产过程，以确保最终产品质量。探讨PAT技术在细胞培养、纯化过程中的应用，例如在线光谱分析、粒度分析等。 PAT带来的益处： 分析PAT如何提高过程理解，增强过程控制，缩短产品放行时间，并最终提升产品质量和生产效率。 GMP（药品生产质量管理规范）的遵循： GMP的核心理念与要求： 详细阐述GMP对人员、厂房、设备、物料、生产过程、质量控制、文件管理、偏差处理等方面的具体要求。 验证（Validation）的重要性： 强调工艺验证、清洁验证、设备验证、计算机化系统验证等各类验证在GMP合规性中的核心地位，以及如何建立和维护有效的验证体系。 偏差处理与变更控制： 介绍偏差（Deviation）发生后的调查、评估、纠正措施和预防措施，以及变更控制（Change Control）在确保生产过程稳定性、避免风险方面的作用。 数据完整性（Data Integrity）： 深入探讨数据完整性的重要性，以及如何通过建立完善的SOP、系统设计和人员培训来确保所有生产和质量控制数据的准确性、完整性和可追溯性。 结论： 本书的目的是为生物制药行业的从业者提供一个综合性的知识平台，帮助他们理解从分子设计到成品放行的全过程。我们相信，通过对先进生产工艺的深入研究，对质量控制的严格把关，以及对未来发展趋势的准确把握，生物制药行业将能够持续创新，为人类健康带来更多福祉。本书的内容涵盖了生物制药生产的各个关键环节，旨在提供详实的技术信息和深刻的行业洞察，帮助读者在不断发展的生物医药领域保持领先地位。

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