具体描述
G protein-coupled receptors (GPCRs) transduce signals from a diverse array of endogenous ligands, including ions, amino acids, nucleotides, lipids, peptides, and large glycoprotein hormones. They are also responsible for our sensing of exogenous stimuli including photons and odorants. GPCRs regulate almost every aspect of our physiological functions. It is estimated that 40-50 percent of currently used therapeutic drugs target GPCRs directly or indirectly. Because the current drugs target only a small portion of the GPCRs, opportunities for targeting the remaining GPCRs is enormous. This volume reviews the latest developments in this rapidly advancing field. This series provides a forum for discussion of new discoveries, approaches, and ideas. It includes contributions from leading scholars and industry experts. It is a reference guide for researchers involved in molecular biology and related fields.
《信号传递的基石：细胞外信号与细胞内响 第一章：细胞通信的无形之网——信号分子与受体 生命体是一个精密而动态的系统，其功能的正常运转依赖于细胞之间无时无刻不在进行的复杂交流。这种交流宛如一个庞大而精密的通信网络，其核心便是信号分子与受体之间的相互作用。细胞外信号分子，如激素、神经递质、生长因子，它们如同信使，携带来自外界或身体其他部位的信息，穿梭于细胞外液。而细胞膜上的受体，则扮演着信息接收器的角色，它们专门负责识别并结合特定的信号分子。这种特异性的结合，是启动细胞内一系列响应的“钥匙”。 本章将深入探讨这些信号分子和受体的基本原理。我们将从信号分子的多样性出发，了解它们各自的化学本质、来源以及作用的范围，从局部作用的细胞旁分泌到遍布全身的内分泌。随后，我们将聚焦于受体，阐述其蛋白质结构如何赋予其识别特定信号分子的能力。我们将初步介绍受体的分类，包括细胞膜受体和细胞内受体，以及它们在接收和传递信号过程中的关键作用。理解信号分子与受体之间的“对话”模式，是理解整个细胞信号转导机制的第一步，也是至关重要的一步。 第二章：细胞膜上的守门人——离子通道受体 在细胞膜的浩瀚海洋中，离子通道受体犹如精密的闸门，精确地控制着带电离子进出细胞的流动。这些受体并非仅仅是被动地允许离子通过，它们本身就是响应特定信号分子的“开关”。当神经递质等信号分子与离子通道受体的特定结合位点结合时，会引发通道构象的改变，从而打开或关闭，改变细胞膜的离子通透性。 本章将详细解析这类受体的结构与功能。我们将探讨不同类型的离子通道，如电压门控离子通道、配体门控离子通道以及机械门控离子通道，并着重介绍配体门控离子通道作为受体的作用机制。我们将以烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）为例，深入剖析其精密的门控机制，以及它在神经肌肉接头处传递兴奋信号中的关键作用。此外，我们还将触及其他重要的离子通道受体家族，例如NMDA受体和AMPA受体，它们在突触传递和学习记忆中扮演着不可或缺的角色。理解离子通道受体如何将化学信号转化为电信号，对于阐明神经系统和肌肉系统的功能至关重要。 第三章：放大与扩散——G蛋白偶联受体家族的奥秘 G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞膜受体中最为庞大、最为多样化的一类家族，它们如同细胞膜上的“多面手”，参与调控着几乎所有的生理过程。GPCRs的独特之处在于，它们并非直接发挥效应，而是通过激活细胞内的G蛋白来传递信号。G蛋白是一组能够结合鸟苷酸（GTP或GDP）的蛋白质，当GPCRs被激活时，会促使G蛋白与GDP解离，并与GTP结合，从而激活G蛋白，使其能够进一步作用于下游的效应分子。 本章将深入揭示GPCRs的结构、信号传递机制以及其在生命活动中的广泛作用。我们将详细解析GPCRs的七次跨膜结构，以及信号分子结合如何引发构象变化。随后，我们将重点介绍G蛋白的组成（α、β、γ亚基）及其激活过程。我们将探讨不同类型的G蛋白（如Gs、Gi、Gq、G12/13）如何介导不同的信号通路，激活或抑制多种效应分子，如腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）等。这些效应分子进而会产生第二信使，如环磷酸腺苷（cAMP）、三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），它们如同“信号放大器”，将最初微弱的信号迅速而广泛地传递到细胞内部。我们将通过具体的例子，如肾上腺素受体、嗅觉受体等，来阐述GPCRs在心血管调节、感觉感知、代谢调控等方面的关键作用。 第四章：酶连接受体的精细调控——信号输入的直接转化 与G蛋白偶联受体不同，酶连接受体（Enzyme-linked Receptors, ELRs）在接收信号后，其胞内结构域本身就具有酶的活性，或者能够直接与胞内酶结合并激活它们。这意味着，信号的传递过程更加直接，细胞能够对外界刺激做出快速而精确的响应。这类受体在细胞生长、分化、代谢以及免疫反应等过程中发挥着至关重要的作用。 本章将聚焦于酶连接受体家族，特别是酪氨酸激酶受体（Tyrosine Kinase Receptors, TKRs）。我们将解析TKRs的结构特征，包括胞外的配体结合域、跨膜结构域以及胞内催化激酶活性域。我们将详细阐述配体（如生长因子）与受体结合后，如何诱导受体二聚化，并激活其胞内激酶活性，导致自身磷酸化。随后，我们将介绍这些磷酸化位点如何作为停靠点，招募并激活下游的多种信号蛋白，如SH2结构域蛋白，形成复杂的信号复合体，进而激活MAPK通路、PI3K/Akt通路等关键的细胞信号通路。我们将以胰岛素受体和表皮生长因子受体（EGFR）为例，阐述它们在血糖稳态和细胞增殖中的重要作用。此外，我们还将简要介绍其他类型的酶连接受体，如丝氨酸/苏氨酸激酶受体，以展现这一受体家族的多样性。 第五章：跨越细胞膜的桥梁——核内受体与信号的内在调控 并非所有的信号分子都作用于细胞膜。一些疏水性强的信号分子，如类固醇激素和甲状腺激素，能够穿过细胞膜，并在细胞内部与核内受体（Nuclear Receptors, NRs）结合。核内受体是一类特殊的转录因子，它们在细胞核内发挥作用，直接调控基因的表达，从而影响细胞的功能。 本章将深入探索核内受体的世界。我们将介绍核内受体的基本结构，包括配体结合域（LBD）、DNA结合域（DBD）以及一些调节序列。我们将阐述这些受体在不结合配体时，通常处于失活状态，并与阻遏蛋白形成复合物。当配体结合后，受体发生构象改变，释放阻遏蛋白，并招募共激活蛋白，然后与基因组上的特定DNA序列（激素反应元件）结合，启动或抑制下游基因的转录。我们将以激素受体，如糖皮质激素受体、雌激素受体等为例，解释它们在发育、代谢、生殖等过程中的调控作用。此外，我们还将探讨核内受体家族的广泛性，以及它们在维持机体稳态方面的关键地位。 第六章：信号传递的“集线器”——细胞质信号整合 当信号分子与受体结合后，并不能直接引发细胞的最终响应。信号需要在细胞内部经历一系列复杂的传递和整合过程。细胞质作为细胞内信号转导的“集线器”，充满了各种信号分子、酶和蛋白复合物，它们共同协作，将接收到的信号放大、修饰并传递到细胞核或其他细胞器。 本章将关注细胞质信号传递的机制。我们将重点介绍第二信使的作用，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、钙离子等，它们是如何被快速产生并扩散，激活下游效应子的。我们将详细阐述激酶和磷酸酶在信号传递中的关键作用，它们通过可逆的磷酸化修饰，开启或关闭信号蛋白的功能，形成复杂的信号网络。我们将探讨蛋白-蛋白相互作用在信号传递中的重要性，特别是各种适配蛋白和信号复合物的形成，它们能够将特定的信号分子聚集在一起，提高信号传递的效率和特异性。我们将以MAPK信号通路为例，阐述其多级磷酸化串联反应，以及它在细胞增殖、分化和凋亡中的广泛作用。 第七章：信号的精确到达——亚细胞定位与信号导向 细胞内的信号传递并非是随机发生的。信号分子和相关蛋白需要在特定的亚细胞区域进行定位，才能有效地传递信号并引发正确的细胞响应。这种亚细胞定位的精确性，是保证细胞功能正常运转的关键。 本章将深入探讨信号传递中的亚细胞定位问题。我们将介绍一些重要的细胞器，如内质网、高尔基体、线粒体、溶酶体等，在信号转导中的作用。例如，钙离子在内质网和线粒体中的储存和释放，以及它们如何影响细胞的代谢和生存。我们将探讨信号蛋白如何通过特定的靶向序列或与其他蛋白的相互作用，被导向细胞膜、细胞质、细胞核或其他特定的亚细胞区室。我们将关注一些重要的信号通路，如PI3K/Akt通路，其关键蛋白如何在细胞膜上相互作用，以及它们如何影响细胞的生存和生长。此外，我们还将讨论信号复合物的形成和动态变化，以及它们在细胞信号传递中的空间组织作用。 第八章：信号的整合与决策——细胞内信号网络的复杂性 细胞并非孤立地响应单一信号，它们需要同时处理来自外界和内部的多种信号，并将这些信息进行整合，最终做出“决策”，决定细胞的命运。这种信号整合的过程，使得细胞能够根据复杂的环境信息，做出灵活而恰当的响应。 本章将深入剖析细胞内信号网络的复杂性。我们将讨论信号通路之间的相互作用，如正反馈和负反馈调节，它们如何增强或抑制信号的传递。我们将探讨信号汇聚和发散的现象，即多个信号通路如何汇聚到同一个下游目标，或者一个信号通路如何激活多个下游效应子。我们将介绍一些重要的细胞信号网络，如细胞周期调控网络、免疫应答网络等，展示它们是如何通过复杂的信号整合，实现精确的细胞功能。我们将特别关注信号整合在细胞生长、分化、凋亡等关键生命过程中的作用，以及这种整合的失调可能导致的疾病。 第九章：信号调控的精巧艺术——信号的终止与适应 细胞信号的传递并非是永无止境的。为了维持细胞的稳态，信号的传递必须受到精确的调控，包括信号的激活、放大，以及最终的终止。信号的适应性也至关重要，它使得细胞能够对持续的信号刺激做出适当的调整，避免过度反应。 本章将聚焦于信号调控的终止与适应机制。我们将详细介绍信号终止的多种途径，如信号分子的降解、受体的内吞与降解、G蛋白的GTP酶活性以及下游效应子的去磷酸化等。我们将探讨受体脱敏和内化现象，它们是如何使细胞对持续存在的信号分子产生适应性的降低响应。我们将讨论信号适应性的重要性，它能够防止细胞因过度刺激而受损，并维持细胞对新信号的敏感性。我们将通过具体的例子，如视网膜的光信号适应，或者激素信号的长期调控，来阐述这些机制在维持生命活动中的关键作用。 第十章：信号的失序与疾病——信号转导异常的病理学 细胞信号转导的任何一个环节发生异常，都可能导致细胞功能紊乱，进而引发各种疾病。对信号转导机制的深入理解，为我们认识和治疗疾病提供了新的视角和靶点。 本章将探讨信号转导异常与疾病之间的密切关系。我们将回顾前几章介绍的各种信号通路，并重点关注它们在常见疾病中的作用。例如，G蛋白偶联受体功能异常与心血管疾病、神经精神疾病、哮喘等密切相关。酪氨酸激酶受体信号通路的过度激活是多种癌症发生发展的重要原因。核内受体功能紊乱可能导致代谢性疾病、生殖系统疾病等。我们将介绍一些疾病的分子机制，例如，癌症中致癌基因的激活如何导致生长因子信号通路的持续激活，以及糖尿病中胰岛素信号传递的缺陷。最后，我们将展望基于信号转导机制的药物研发前景，强调对这些复杂网络的深入研究对于开发更有效、更精准的治疗手段的重要性。
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