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出版者:

作者:Golan, David E., M.D. (EDT)/ Tashjian, Armen H., Jr., M.D. (EDT)/ Armstrong, Ehrin J., M.D. (EDT)

出品人:

页数:0

译者:

出版时间:2008-1

价格:$ 124.24

装帧:

isbn号码:9780781786065

丛书系列:

图书标签:

• 药理学
• 药物作用机制
• 药物动力学
• 药物代谢
• 药物效应
• 药物研发
• 临床药理学
• 药物治疗
• 药理学原理
• 医学教材

《高级药物化学与作用机制解析》 本书聚焦于现代药物研发的尖端领域，深入剖析小分子药物从靶点识别、结构优化到最终体内作用的复杂过程。它不仅仅是一本关于化学反应的书，更是一部融合了生物学、药理学和计算科学的综合性工具书，旨在为药物化学家、药物研发人员以及相关领域的学者提供一套系统化、前沿化的知识体系与实践指导。 第一部分：药物设计与理性药物发现的基石 本部分旨在奠定读者对现代药物设计理念的深刻理解，强调从经验试错法向基于结构的理性设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）和基于配体的药物设计（Ligand-Based Drug Design, LBDD）的转变。 第一章：分子靶点的生物物理学基础 详细阐述蛋白质、核酸等生物大分子作为药物靶点的结构特征、动态变化及其在疾病发生发展中的核心作用。重点解析高分辨率结构生物学技术（如冷冻电镜、X射线晶体学）如何揭示药物-靶点复合物的相互作用界面。讨论靶点可及性（Target Druggability）的评估标准，包括对结构柔性、结合口袋深度和极性的分析。 第二章：药物化学与构效关系（SAR）的深度探索 本章系统梳理了药物分子结构中关键药效团（Pharmacophore）的识别与优化策略。深入探讨了取代基效应对药物性质（如脂溶性、代谢稳定性、靶点亲和力）的定量影响，引入Hansch分析、Topological Polar Surface Area (TPSA) 等经典和现代定量构效关系（QSAR）模型。重点分析了手性药物的立体化学考量及其对药理活性的决定性影响。 第三章：先导化合物的发现与优化 本部分详细介绍了当前主流的先导化合物发现途径。内容涵盖高通量筛选（HTS）的数据处理与化学空间导航，以及片段式药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）中片段的鉴定、延伸和连接技术。对于FBDD，特别强调了如何利用弱相互作用力来指导初始片段的筛选和后续优化。 第二部分：高级药物化学合成与修饰策略 本部分侧重于药物分子化学合成的挑战与创新，特别是针对生物利用度和代谢稳定性的化学修饰。 第四章：新型成药性导向的化学修饰技术 详细介绍如何通过化学手段改善药物的药代动力学（ADME）性质。内容包括： 生物电子等排体（Bioisosterism）的运用： 探讨传统（如羧基替换为四唑）到新型（如C-H键活化衍生）的生物电子等排策略，以期维持活性同时优化代谢稳定性。 前药（Prodrug）设计策略： 重点分析氨基酸酯、磷酸酯等载体系统在提高水溶性、改善口服吸收或实现靶向递送方面的应用。 含氟化学在药物设计中的地位： 阐述氟原子（特别是三氟甲基）对药物pKa、脂溶性和代谢阻断的独特影响，并介绍先进的氟化试剂和反应条件。 第五章：新型杂环化学在药物合成中的应用 药物分子中75%以上含有杂环结构。本章聚焦于复杂、高附加值杂环骨架的构建。内容包括： 过渡金属催化的偶联反应： 深入解析钯催化的C-H活化、铃木偶联、Buchwald-Hartwig胺化等在后期功能化（Late-Stage Functionalization）中的应用，以加速结构多样性合成。 多组分反应（MCRs）的策略性应用： 探讨Ugi、Passerini等反应如何一步构建复杂的分子骨架，极大地提高合成效率。 不对称合成技术： 重点介绍有机小分子催化（Organocatalysis）和酶催化（Biocatalysis）在实现高对映选择性合成中的优势与工业应用潜力。 第三部分：作用机制的分子解析与药效团验证 本部分将研究重点从化学合成转向药物作用的分子层面，强调高精度生物学工具在验证和优化药物机制中的作用。 第六章：药物与生物大分子相互作用的动力学解析 超越简单的结合亲和力（Kd值）测量，本章探讨作用动力学（Kinetics）对药物性能的决定性影响。详细介绍表面等离子共振（SPR）、生物层干涉技术（BLI）等技术如何定量测量药物的结合速率常数（Kon）和解离速率常数（Koff）。强调“快进快出”与“慢进慢出”机制在不同疾病背景下的优劣权衡。 第七章：脱靶效应与安全性药理学的早期评估 药物的安全性是研发成功的关键瓶颈。本章系统性地讨论如何通过早期筛选识别潜在的脱靶毒性。重点分析对心血管系统（如hERG钾通道）和肝脏代谢酶（如CYP450家族）的抑制或诱导作用的体外评估流程。此外，还将介绍基于计算化学的毒性预测模型（如结构警报识别）的应用。 第八章：药物的生物利用度与组织分布的调控 本章深入探讨药物进入体内后的行为。内容涵盖： 跨膜转运机制： 详细分析被动扩散、转运蛋白（如P-gp、OATP）介导的主动摄取和外排作用，及其对口服吸收和血脑屏障穿透的影响。 代谢通路解析： 利用代谢组学技术追踪药物在肝脏中的主要代谢途径，并讨论如何通过化学修饰（如引入稳定性基团）来规避或利用特定的代谢路径，实现代谢稳定性的优化。 总结与展望 本书的终极目标是指导读者跨越化学与生物学的鸿沟，掌握从分子设计到体内功能验证的全流程理性药物开发方法论。它强调跨学科合作的必要性，并展望了人工智能（AI）和机器学习在加速新药分子生成与性质预测方面的未来潜力，确保药物化学实践始终站在科学技术的最前沿。

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