药物降解的有机化学

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出版者:化学工业出版社
作者:[美] 李敏
出品人:
页数:247
译者:孙亮
出版时间:2019-10
价格:128.00元
装帧:精装
isbn号码:9787122347022
丛书系列:
图书标签:
  • 降解
  • 药物杂质
  • 药物化学
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  • 药学
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具体描述

《药物降解的有机化学》系统论述了药物的各种降解机理与途径,包括水解降解、氧化降解、光化学降解、药物与辅料间相互作用及生物药的化学降解等,尤其是在ICH与WHO指导原则下,接近“真实”条件下的药物强降解机理以及长期储存条件下(稳定性试验中)药物的各种降解机理。本书讨论了在药物降解中具有重要意义的有机反应,并用从商业化药物产品到处于各个不同开发阶段,从制剂开发到制造工艺开发的候选药物的降解实例来加以说明。本译著共九章,包括:引言、水解降解、氧化降解、各种类型的降解反应及其机理、药物与辅料的相互作用以及加合物的形成、光化学降解、生物药的化学降解、解析降解产物结构及其降解途径的策略、药物降解的控制等。

《药物降解的有机化学》可供从事药物研究开发、药物分析、制剂生产、临床药学、药理学等药学工作者阅读,也可供高等医药院校药学、临床药学、药物制剂、制药工程等专业师生参考。

《有机合成策略与现代进展》 内容简介 本书旨在为有机化学领域的学者、研究人员以及高年级本科生和研究生提供一套全面、深入且具有前瞻性的有机合成方法学指导。全书聚焦于现代有机合成化学的核心理念、关键反应、以及如何构建复杂有机分子的系统化策略,内容涵盖了从基础的官能团转化到前沿的催化不对称合成等多个维度。 第一部分:合成设计与基础策略 本部分首先建立有机合成的逻辑思维框架。详细阐述了逆合成分析(Retrosynthetic Analysis)的原理与实践,包括官能团等效体(Synthons)的概念、C-C键构建的经典策略(如烯烃复分解、偶联反应的前身)以及官能团的保护与脱保护技术。重点讨论了如何根据目标分子的结构特点,制定出高效、收敛且经济的合成路线。此外,还深入探讨了立体化学控制在药物分子和天然产物合成中的重要性,介绍了各种立体选择性反应的设计原则。 第二部分:关键的碳-碳键构建技术 这是本书的核心内容之一。我们系统梳理了二十世纪末至二十一世纪初以来,有机合成领域最具影响力的碳-碳键形成反应。 金属有机化学驱动的偶联反应: 详细剖析了钯催化的交叉偶联反应家族(Suzuki-Miyaura、Heck、Stille、Sonogashira偶联)的机理、催化剂选择、底物普适性及工业应用潜力。同时,对镍、铜催化的新型偶联体系进行了介绍,强调了其在惰性键活化方面的进展。 亲核加成与亲电取代的精细控制: 涵盖了经典的格氏试剂、有机锂试剂在羰基和亚胺上的加成反应,并结合现代温和试剂(如有机锌、有机锡试剂)的应用,讨论了如何精确控制反应的区域选择性和立体选择性。 环加成反应的运用: 重点讲解了[4+2]环加成(Diels-Alder反应)的各种变体,包括它们在构建环状骨架,尤其是手性环系中的强大能力。对1,3-偶极环加成反应的最新进展也进行了专题阐述。 第三部分:先进的催化方法学 本部分聚焦于提高合成效率和环境友好性的前沿催化技术。 不对称催化: 这是现代药物合成的基石。内容涵盖了手性金属催化剂(如手性膦配体与过渡金属的络合物)在不对称氢化、不对称烯丙基化、不对称C-H键官能团化中的应用。详细分析了有机小分子催化(Organocatalysis),特别是脯氨酸衍生物、硫脲类催化剂在构建手性中心方面的独特优势和应用实例。 光氧化还原催化(Photoredox Catalysis): 作为近年来迅速发展的领域,本书介绍了基于铱、钌配合物以及有机光催化剂如何通过单电子转移(SET)机制,实现传统热反应难以完成的自由基化学转化,极大地拓宽了合成的可能性。 C-H键活化(C-H Activation): 深入探讨了直接官能团化惰性C-H键的技术。重点分析了导向基团(Directing Group)策略在实现高区域选择性和立体选择性C-H键活化中的核心作用,以及这种方法如何简化合成步骤,实现原子经济性。 第四部分:复杂分子合成实例与挑战 本部分通过对几类具有代表性的复杂天然产物和药物分子的全合成案例进行解构分析,展示如何将前述的各种策略有机地结合起来。案例选择侧重于那些需要创新性地解决关键结构特征(如多手性中心、高张力环系、特定官能团排列)的分子。分析将侧重于合成路线的优劣比较、关键步骤的优化以及对未来合成路线设计的启示。 本书特点: 1. 深度与广度兼顾: 不仅覆盖了基础核心反应,更引入了近五年来的重要突破性进展。 2. 强调机理分析: 对所介绍的每种反应,都提供了清晰的反应机理图解,以帮助读者深刻理解反应的驱动力和选择性来源。 3. 实战指导性强: 包含大量面向实际操作的技巧和注意事项,尤其在催化剂筛选、反应条件优化方面提供了具体指导。 4. 面向未来趋势: 重点突出了绿色化学原则在合成设计中的体现,如流体化学(Flow Chemistry)在放大合成中的应用前景。 通过阅读本书,读者将能系统性地提升其在复杂有机分子设计、合成路线规划以及应用尖端催化技术解决实际合成难题的能力。

作者简介

李敏 博士,毕业于复旦大学化学系,1991年获得美国约翰∙霍普金斯大学有机化学博士。同年赴伊利诺大学药物化学系进行博士后研究,从事计算机辅助药物设计与合成。1995年加入罗氏公司的诊断试剂研发部担任首席科学家,从事小分子与大分子加合物化学的研究。从1998至2014的16年中,李博士分别在美国默克公司、先灵葆雅/默克带领他的研究团队从事药物分析、药物稳定性与降解机理的研究、以及药物生产中产生的各种疑难杂症的解决、并支持新药申报等方面的工作。从2014年9月起李博士担任华海药业副总经理,指导整个公司范围内的药物分析研发,并建立了高等分析技术中心(CEMAT; Center of Excellence for Modern Analytical Technologies),将华海的分析研发水平提高到了一个新的高度。

在过去的20多年中,李博士在多个跨国制药公司从事药物研发领域内跨学科的科研工作,他熟悉药物开发的整个过程,在有机化学,药物化学,药物分析化学以及质谱学均有建树,在相应的国际领先刊物发表论文50多篇,绝大部分为第一或通讯作者,专利或专利申请近20件。

李敏博士尤其在药物降解化学领域取得了重大成就,2012年他出版了专著,Organic Chemistry of Drug Degradation(由英国皇家化学会,Royal Society of Chemistry,出版),该书收到了同行的广泛好评,被世界上500多所著名大学、研究所、国家图书馆(包括中国国家图书馆)收录,该书的中文版也预计在2019年出版。李博士曾担任SAPA 2003-2004年度会长,现担任美国药典化学药专家委员会2015–2020年度委员。

目录信息

第1章引言1
1.1药物杂质、降解物与理解药物降解化学的重要性1
1.2药物降解化学的特点及本书涉及的范围2
1.3本书主要范围之外的若干议题简介4
1.3.1化学反应的热力学和动力学4
1.3.2反应级数、半衰期和对药品货架期的预测6
1.3.3固态降解中的关键因素8
1.3.4湿度以及微环境的pH值在固态降解中的作用9
1.4本书的结构9
参考文献11
第2章水解讲解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基团/结构单元的药物18
2.2.1含酯结构的药物18
2.2.2含内酯结构的药物20
2.2.3含酰胺结构的药物21
2.2.4β-内酰胺类抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯类药物27
2.2.6磷酸酯与磷酰胺类药物28
2.2.7磺胺类药物30
2.2.8酰亚胺和磺酰脲类药物32
2.2.9亚胺(希夫碱)和脱氨基化33
2.2.10缩醛和半缩醛36
2.2.11醚类和环氧化物36
2.3酯化、酯交换及酰胺键的形成39
参考文献40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介导的自氧化45
3.2.1自由基的来源:芬顿(Fenton)反应和尤顿弗兰德(Udenfriend)反应45
3.2.2自由基的来源:过氧化物热解均裂和金属离子氧化过氧化物而异裂48
3.2.3自氧化中的自由基链式反应及其动力学行为49
3.2.4自由基加成反应52
3.3过氧化物的非自由基反应53
3.3.1过氧化物的异裂与胺、硫化物及其相关物类的氧化53
3.3.2过氧化物的异裂与环氧化物的生成54
3.4碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化(碱催化自氧化)55
3.5不同结构药物的氧化途径55
3.5.1易于被自由基夺氢的烯丙位和苄基位56
3.5.2易于被氢过氧化物加成的双键60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺与仲胺67
3.5.5烯胺和亚胺(希夫碱)69
3.5.6硫醚(有机硫化物)、亚砜、硫醇以及相关物类71
3.5.7碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化实例73
3.5.8含醇、醛和酮官能团药物的氧化77
3.5.9芳香环的氧化:酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香杂环的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
参考文献89
第4章各种类型的降解反应及其原理97
4.1消除反应97
4.1.1脱水反应97
4.1.2脱卤化氢反应101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反应104
4.2脱羧反应104
4.3亲核共轭加成及其逆反应108
4.4羟醛缩合及其逆反应110
4.4.1羟醛缩合110
4.4.2逆羟醛缩合112
4.5异构化和重排反应113
4.5.1互变异构113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向异构化115
4.5.4顺反异构化115
4.5.5N,O-酰基迁移117
4.5.6扩环重排119
4.5.7分子内坎尼扎罗(Cannizzaro)重排122
4.6环化反应123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他环化反应124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解机理130
4.8.1狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应130
4.8.2还原或歧化反应导致的降解130
参考文献131
第5章药物与辅料的相互作用以及加合物的形成136
5.1药物与辅料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反应引起的降解136
5.1.2涉及酯键和酰胺键形成的药物-辅料相互作用139
5.1.3涉及酯交换反应的药物-辅料相互作用140
5.1.4硬脂酸镁引起的降解141
5.1.5API与反离子、两个API之间的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他药物-辅料相互作用143
5.2辅料中的杂质所引起的降解144
5.2.1过氧化氢、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子辅料中的残留杂质所引起的药物降解145
5.3由辅料的降解杂质所引起的药物降解146
5.4包装材料中的杂质引起的降解147
参考文献148
第6章光化学降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化学降解152
6.2.1光化学脱羧:含2-芳基丙酸结构药物的光降解152
6.2.2光致异构化155
6.2.31,4-二氢吡啶类药物的芳构化159
6.2.4芳香卤化物的脱卤反应160
6.2.5多环芳烃体系的环化反应163
6.2.6光化学消除反应165
6.2.7光致二聚与光致聚合167
6.2.8酮的光化学:NorrisⅠ型和Ⅱ型光化学反应168
6.3氧化型光化学降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化:涉及自由基的形成和电子转移的降解过程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化:单线态氧引起的降解171
6.3.3与单线态氧反应所导致的降解途径172
参考文献174
第7章生物药的降解179
7.1概述179
7.2蛋白质药物的化学降解179
7.2.1天冬氨酸残基引起的多肽骨架水解与重排180
7.2.2脱酰胺和形成琥珀酰亚胺中间体而导致的多种降解途径182
7.2.3抗体铰链区域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸和酪氨酸侧链的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和赖氨酸侧链的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交联、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反应192
7.2.9通过二酮哌嗪(DKP)的形成导致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途径193
7.3糖类生物药的降解193
7.4DNA和RNA药物的降解196
7.4.1磷酸二酯键的水解降解196
7.4.2核酸碱基的氧化降解197
参考文献198
第8章解析降解产物结构及其降解途径的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指纹谱技术对痕量降解产物进行结构鉴定的注意事项206
8.2.1将不适合质谱的HPLC方法转换为LC-MS方法206
8.2.2质谱术语、电离模式和母离子的确定207
8.2.3离子裂解和LC-MSn分子指纹谱技术的应用209
8.3浅谈多维NMR在痕量杂质结构解析中的应用213
8.4进行有意义的强降解研究214
8.4.1产生有相关性的降解杂质谱215
8.5案例研究:有效运用基于机理的强降解研究并联合LC-MSn分子指纹谱的策略来解析降解产物的结构和降解途径219
8.5.1总体策略概述219
8.5.2根据LC-MSn分析结果推测降解类型219
8.5.3根据推测的降解类型设计强降解实验221
8.5.4使用LC-MSn分子指纹谱技术跟踪和确认在强降解研究中产生的未知降解产物221
8.5.5案例1:含有倍他米松二丙酯及类似皮质类固醇的17,21-二酯药物制剂的全新降解途径的解析221
8.5.6案例2:当直接使用MSn指纹谱匹配不可行时,使用酶催化转化法快速鉴定倍他米松磷酸钠的三个异构降解产物224
8.5.7案例3:当确认MSn指纹匹配不可行时,如何运用结构预测来鉴定倍他米松17-戊酸酯原料药中的杂质228
参考文献231
第9章药物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略与多种降解途径和机理234
9.3设计和选择候选药物时应考虑药物的降解途径和机理235
9.4尤顿弗兰德反应的影响与如何在制剂处方设计时避免落入“尤顿弗兰德陷阱”236
9.5制剂成品中含氧量的控制238
9.6抗氧剂和防腐剂的使用239
9.7使用螯合剂控制过渡金属离子介导的自氧化239
9.8固体剂型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用颜料、着色剂和添加剂控制光化学降解241
9.11辅料中杂质谱的变量242
9.12使用能屏蔽API降解的剂型242
9.13生产工艺对药物降解的影响243
9.14包装材料的选择243
9.15结束语244
参考文献244
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读后感

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用户评价

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我是一名药物质量控制的从业者,这本书无疑为我的日常工作带来了极大的便利。在日常工作中,我们经常需要对药物的稳定性进行评估,并制定相应的质量标准。然而,对于一些复杂的降解过程,我们可能难以完全理解其背后的化学原理。《药物降解的有机化学》以其严谨的逻辑和详实的论证,为我解答了许多疑问。书中对于各种催化剂(如酸、碱、金属离子)如何加速药物降解的机理分析,以及不同储存条件(如温度、湿度、光照)对药物稳定性的影响,都进行了非常清晰的阐述。我特别喜欢书中关于“降解动力学”的讨论,它帮助我理解了药物降解速率与哪些因素相关,以及如何通过改变这些因素来延长药物的保质期。这本书就像一本“故障排除指南”,当我遇到药品稳定性方面的问题时,我总能从中找到有用的线索和解决方案。

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这本书极大地拓宽了我对“化学”的认知边界。我并非医药或化学背景,纯粹是出于对科学的好奇心而购买了这本书。起初,我担心内容会过于专业而难以理解。然而,这本书的叙述方式出乎我的意料。作者善于将复杂的化学反应过程,通过形象化的语言和生动的比喻进行解释,让我这个“小白”也能领略到其中的奥妙。我最喜欢的部分是关于“药物的失效机理”的探讨,它让我明白,药物不仅仅是简单的化学分子,它们的生命周期同样充满着各种化学变化。书中的案例涉及了各种类型的药物,从简单的镇痛药到复杂的抗生素,涵盖了多种降解途径,让我对化学在日常生活中的应用有了更直观的感受。我开始主动去关注我使用的药物的说明书,试图从中找到一些书中提及的降解迹象。

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这本书简直是临床药师的“随身宝典”。作为一名临床药师,我每天都要面对各种各样的药物,并且需要向患者解释药物的使用方法和注意事项。然而,有时为了让患者更清楚地理解药物的疗效和潜在的副作用,我需要掌握更多关于药物内在性质的知识。《药物降解的有机化学》为我提供了宝贵的知识支持。它让我能够更深入地理解药物在体内外的稳定性,以及这些稳定性如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。例如,书中对某些药物在胃酸或肠道环境中的水解过程的详细描述,能够帮助我更好地解释某些药物为什么需要在特定时间服用。此外,对于一些注射剂或输液,了解其储存条件和有效期也至关重要。这本书让我能够更自信、更专业地为患者提供用药指导。

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这本书为我作为一名材料科学的研究者提供了跨学科的宝贵洞察。虽然我的主要研究方向是高分子材料,但药物的释放和稳定性也是我所关注的领域之一。许多药物递送系统,如微球、纳米颗粒等,其核心挑战之一就是如何控制药物的释放速率并确保药物在递送过程中的稳定性。《药物降解的有机化学》详细阐述了药物分子可能发生的各种化学降解途径,这对于我设计具有缓释功能的药物载体至关重要。我可以通过了解药物的降解机理,来选择合适的载体材料和制备工艺,以最大程度地减少药物在载体内的降解,并实现可控的释放。书中关于催化剂、pH值、温度等因素对药物稳定性的影响的分析,也为我优化药物载体的设计提供了重要的参考依据。

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作为一名对环境化学颇感兴趣的读者,我惊喜地发现《药物降解的有机化学》也能提供如此丰富的见解。虽然我不是医药专业的,但药物在环境中的行为和降解是当前环境污染研究的热点之一。这本书恰恰从有机化学的角度,为我解释了药物在环境中是如何被分解的。它详细阐述了水解、氧化、光解等多种降解途径,以及微生物对药物降解的影响。作者通过具体的例子,展示了某些常用药物在不同环境介质中的降解产物,以及这些产物可能对生态系统造成的潜在影响。这让我对“化学品”这个概念有了更深刻的理解,任何化学物质,无论其初衷是多么有益,一旦进入环境,其行为都值得我们深入探究。这本书的分析非常透彻,让我能够从化学反应的本质上理解药物在环境中的命运。我还在学习书中提到的分析方法,希望能将其应用到我的环境监测工作中。

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对于我这样一位曾经在实验室里与各种反应瓶打交道,但对药物稳定性研究接触不多的有机化学爱好者来说,《药物降解的有机化学》提供了一个全新的视角。我一直对有机合成感兴趣,但从未深入思考过合成出来的产物在离开实验室后会发生怎样的变化。这本书详细解释了药物分子在不同介质和条件下发生的各种转化,包括大家熟知的酯水解、氧化还原反应,以及一些更微妙的分子重排和聚合过程。作者的讲解不仅深入,而且涵盖了多种降解途径,并分析了不同官能团在降解过程中的反应活性。我甚至可以根据书中介绍的原理,去预测某些药物在特定条件下的稳定性,并思考如何通过结构修饰来提高其稳定性。这本书让我对有机化学的认识从“如何合成”拓展到了“如何让合成物保持活性”。

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这本书为我打开了药物研发领域的一扇新窗户。我是一名初涉药物研发的科研人员,深知药物的稳定性和降解途径对药物的疗效和安全性至关重要。在遇到一些棘手的稳定性问题时,我常常感到无从下手。而《药物降解的有机化学》就像一位经验丰富的导师,为我指明了方向。它不仅系统地介绍了各种影响药物降解的因素,还提供了解决这些问题的有效策略。书中的案例分析部分更是让我受益匪浅,作者通过对具体药物降解案例的深入剖析,展示了如何运用有机化学知识来预测、控制和改善药物的稳定性。我尤其欣赏作者在讨论某些降解反应时,不仅仅停留在宏观的描述,而是深入到分子层面,解释了电子效应、空间位阻等微观因素如何影响反应的速率和产物。这对于我理解和设计新的药物分子具有重要的指导意义。我甚至开始尝试根据书中介绍的原理,去调整我的实验条件,以期提高我正在研发的药物的稳定性。

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这本书简直是为我量身打造的!作为一个对药物化学充满好奇但又对枯燥理论感到头疼的学生,我一直渴望找到一本能真正点燃我学习热情的书籍。而《药物降解的有机化学》恰恰做到了这一点。它的语言通俗易懂,没有过多晦涩难懂的专业术语,而是用生动形象的比喻和实际案例来解释复杂的概念。书中的插图和图表更是帮助我直观地理解了药物分子在不同环境下的变化过程。我特别喜欢作者对于降解机理的深入剖析,不仅仅是罗列反应方程式,而是详细阐述了每一步反应的能量变化、催化剂作用以及可能产生的副产物。这种层层递进的讲解方式,让我对药物稳定性有了全新的认识。我经常在阅读过程中,不由自主地拿起我正在学习的药物分子模型,尝试着去想象它们是如何在光、热、湿等因素的影响下发生结构变化的。这本书让我感觉自己不仅仅是在学习知识,更是在进行一场有趣的科学探索。我还会把书中的一些关键反应画下来,贴在我的书桌上,时刻提醒自己这些重要的化学原理。

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这本书真正让我体会到了“化学无处不在”的真谛。我并非专业的科研人员,但一直对生活中的科学现象充满好奇。在阅读《药物降解的有机化学》的过程中,我发现原来我们日常生活中使用的很多物品,比如药品、化妆品,甚至是一些食品添加剂,都与书中介绍的化学原理息息相关。这本书让我能够从一个全新的角度去理解这些产品,例如,为什么有些药品需要避光保存,为什么有些药膏会随着时间的推移而变色。作者通过大量生动易懂的例子,将抽象的化学反应过程与具体的应用场景联系起来,让我觉得科学不再是实验室里的高深理论,而是深深地渗透在我们的日常生活之中。我甚至开始留意家里的药品包装上的说明,试着去理解那些关于“储存条件”的提示。

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作为一名对科学史有浓厚兴趣的读者,这本书也给了我一些意想不到的收获。在学习药物的降解过程时,我发现其中很多化学反应原理的发现和应用,都与科学史上的重要突破紧密相连。书中在介绍某些经典的降解反应时,会穿插一些相关的历史背景和科学家的故事,这让我在学习化学知识的同时,也对化学学科的发展历程有了更深的了解。例如,在讲述光敏性药物的降解时,我联想到了早期化学家对光化学反应的研究。这种将化学原理与历史事件相结合的叙述方式,让枯燥的化学知识变得生动有趣,也让我对化学家们在探索未知世界中所付出的努力和智慧充满了敬意。我甚至开始去查找书中提及的那些开创性研究的原始文献。

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CMC领域药物降解杂质研究专著。以化学转化和反应机理为主线,结合大量现实案例,探讨降解杂质和药物稳定性,且对制剂开发有指导意义。杂质定性研究者必读书目。译本翻译腔没能打磨干净,小有遗憾。幸得原作者勘校,也算是保持了原貌。方正排版软件不尽如意,标点压缩和行内特殊符号略显丑陋。比较可惜的是略去了原著书尾的索引页。

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CMC领域药物降解杂质研究专著。以化学转化和反应机理为主线,结合大量现实案例,探讨降解杂质和药物稳定性,且对制剂开发有指导意义。杂质定性研究者必读书目。译本翻译腔没能打磨干净,小有遗憾。幸得原作者勘校,也算是保持了原貌。方正排版软件不尽如意,标点压缩和行内特殊符号略显丑陋。比较可惜的是略去了原著书尾的索引页。

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CMC领域药物降解杂质研究专著。以化学转化和反应机理为主线,结合大量现实案例,探讨降解杂质和药物稳定性,且对制剂开发有指导意义。杂质定性研究者必读书目。译本翻译腔没能打磨干净,小有遗憾。幸得原作者勘校,也算是保持了原貌。方正排版软件不尽如意,标点压缩和行内特殊符号略显丑陋。比较可惜的是略去了原著书尾的索引页。

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