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出版者:

作者:Hausenloy, Derek/ Yellon, Derek

出品人:

页数:144

译者:

出版时间:2009-10

价格:$ 28.19

装帧:

isbn号码:9780199544769

丛书系列:

图书标签:

• 心血管保护
• 心脏病学
• 心肌病
• 心力衰竭
• 氧化应激
• 炎症
• 血管内皮功能
• 药物治疗
• 预防医学
• 心脏健康

《心肌保护：理论与实践》 导言：应对心肌损伤的严峻挑战 心血管疾病仍然是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因。心肌梗死、心力衰竭、心律失常以及因手术或药物引起的潜在心肌毒性，都对心肌细胞的生存和功能构成严重威胁。心肌的损伤是一个复杂而多阶段的过程，涉及缺血、再灌注、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、钙稳态失调、细胞凋亡等多种病理生理机制。一旦心肌细胞发生不可逆的损伤，其再生能力极为有限，导致心功能进行性下降，最终可能发展为严重的并发症。因此，探索和发展有效的“心肌保护”策略，以最小化心肌损伤，保存残余心肌功能，改善患者预后，具有极其重要的临床意义和巨大的学术研究价值。 本书《心肌保护：理论与实践》旨在系统梳理当前心肌保护领域的研究进展，深入剖析其背后的分子机制，并探讨临床应用的潜力和挑战。我们汇聚了在该领域具有深厚造诣的国内外专家，从基础研究到临床实践，全方位地呈现心肌保护的最新图景。本书不仅面向心血管内科医生、心脏外科医生、急诊科医生等临床工作者，也适用于对心肌保护领域感兴趣的药理学家、生理学家、病理学家、细胞生物学家以及相关专业的硕博士研究生。 第一部分：心肌损伤的病理生理学基础 在探讨心肌保护策略之前，理解心肌损伤的发生机制是至关重要的。本部分将对心肌损伤的关键病理生理学过程进行详细阐述，为后续的心肌保护理论奠定坚实的基础。 缺血与再灌注损伤： 心肌缺血是导致心肌损伤最常见的原因，例如急性心肌梗死。缺血期间，氧气和营养物质供应中断，导致能量代谢紊乱，细胞内钠、钙离子蓄积，乳酸堆积。而再灌注，尽管是恢复血流、挽救缺血心肌的根本手段，却可能引发“再灌注损伤”。再灌注损伤涉及多种机制，包括： 氧化应激的急剧增加： 再灌注时，细胞内和胞外环境中的氧气浓度迅速升高，激活黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶等，产生大量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。这些自由基不仅直接损伤细胞膜、蛋白质和DNA，还激活炎症通路。 钙超载： 缺血期间，细胞膜上的离子泵功能受损，导致细胞内钙离子浓度升高。再灌注后，细胞膜离子通道恢复功能，但异常升高的细胞内钙离子浓度会持续存在，激活多种钙依赖性酶，如磷脂酶、蛋白酶，加剧细胞损伤，并干扰细胞的正常生理功能。 炎症反应： 缺血再灌注会诱导内皮细胞、心肌细胞和免疫细胞释放促炎细胞因子，招募中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞浸润到损伤区域。这些炎性细胞释放更多的酶和活性氧，进一步加剧组织损伤，并影响心肌的重塑过程。 线粒体功能障碍： 线粒体是细胞能量产生的主要场所，也是氧化应激的主要来源。缺血再灌注会严重损害线粒体的结构和功能，导致ATP产量下降，并释放促凋亡因子。 线粒体在心肌损伤中的核心作用： 线粒体不仅是能量的“发电站”，更是细胞凋亡的“守门员”，在心肌损伤中扮演着至关重要的角色。 能量代谢： 缺血环境下，线粒体氧化磷酸化受阻，ATP合成急剧下降。再灌注后，尽管氧气供应恢复，但受损的线粒体仍难以有效产生ATP，导致能量耗竭。 活性氧的产生与调控： 线粒体是细胞内ROS的主要来源，尤其是在缺血再灌注过程中，电子传递链的逆转和某些酶的激活会大量产生ROS。然而，线粒体也拥有自身精密的抗氧化防御系统，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶等。心肌保护策略的一个重要方向就是维持线粒体的抗氧化能力。 线粒体通透性转换孔（mPTP）： mPTP是线粒体内膜上的一个非特异性离子通道，在缺血和再灌注条件下容易开启。一旦mPTP开放，大量小分子物质（如ATP、NAD+、细胞色素C）会从线粒体基质漏出到细胞质，导致线粒体肿胀、膜电位丧失，最终触发细胞凋亡。抑制mPTP的开启是目前重要的心肌保护研究方向之一。 线粒体自噬（Mitophagy）： 线粒体自噬是清除受损线粒体的关键机制。在某些生理或病理条件下，激活线粒体自噬可以去除损伤的、产ROS过多的线粒体，维持细胞的稳态。 氧化应激与抗氧化防御： 氧化应激是心肌损伤中普遍存在的病理过程。 自由基的来源： 除了再灌注，炎症反应、药物、某些代谢紊乱等都可能导致自由基的产生。 对细胞成分的损伤： 自由基可以氧化脂质，导致细胞膜结构和功能的改变；可以氧化蛋白质，使其失活或功能异常；可以损伤DNA，导致基因突变或断裂。 抗氧化防御系统： 身体拥有内源性的抗氧化系统，包括酶类（如SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶）和非酶类（如维生素E、维生素C、谷胱甘肽、辅酶Q10）抗氧化剂。维持和增强这些系统的活性是心肌保护的重要策略。 钙稳态失调： 细胞内钙离子的精确调控对心肌细胞的兴奋-收缩偶联至关重要。 缺血性钙超载： 缺血导致ATP耗竭，细胞膜上的Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性下降，钠离子内流增加，通过Na+/Ca2+交换体将钠离子泵出细胞的同时，钙离子也进入细胞，导致细胞内钙浓度升高。 再灌注后的钙稳态紊乱： 再灌注后，尽管细胞膜离子通道功能恢复，但已经蓄积的细胞内钙离子仍然难以被有效清除，持续的高钙状态会激活多种有害的酶，并导致心律失常。 细胞凋亡与自噬： 细胞凋亡（程序性细胞死亡）和自噬（细胞自身成分的降解和再利用）是细胞维持稳态的重要机制，但在心肌损伤中，它们的失调会加剧损伤。 凋亡通路： 心肌细胞可以启动内源性或外源性凋亡通路，导致细胞死亡。内源性通路主要涉及线粒体释放细胞色素C，激活caspase-3等执行凋亡的蛋白酶。 自噬的功能： 适度的自噬可以清除受损的细胞器和蛋白质，对心肌细胞有保护作用。然而，在某些情况下，如严重的缺血再灌注，自噬可能过度激活，反而导致细胞死亡。 第二部分：心肌保护的分子机制与策略 基于对心肌损伤病理生理学的深入理解，本部分将重点介绍当前研究和应用的各种心肌保护策略，并深入剖析其作用的分子机制。 缺血预处理（Ischemic Preconditioning, IPC）和缺血后处理（Ischemic Postconditioning, IPO）的原理与应用： IPC： 在缺血发生前，通过短暂的、反复的缺血-再灌注刺激，能够显著提高心肌对后续较长时间缺血的耐受性。其机制涉及多种信号通路，如KATP通道、PKC、PI3K/Akt、ERK信号通路等。IPC的临床应用形式多样，包括全身性IPC（如遥测IPC）、局部IPC（如冠状动脉介入治疗中的球囊预扩张）等。 IPO： 在缺血结束后，再灌注期间，通过反复的短暂缺血-再灌注，可以减轻再灌注损伤。IPO的机制与IPC有相似之处，也涉及KATP通道、NO等。临床上，IPO可以通过在再灌注开始时采用反复夹闭和开放冠脉的方式实现。 药物的心肌保护作用： ATP敏感性钾（KATP）通道开放剂： 如梗塞回生（Molsidomine）等，通过开放心肌细胞膜或线粒体膜上的KATP通道，可以减轻钙超载，稳定线粒体功能，发挥心肌保护作用。 抗氧化剂： 如N-乙酰半胱氨酸（NAC）、维生素E、还原型谷胱甘肽等，通过清除自由基，减轻氧化应激，保护细胞免受损伤。 钙通道阻滞剂： 在某些情况下，适度阻滞钙离子内流，可以减轻钙超载。但需要注意其对心肌收缩力的抑制作用。 钙敏化剂： 如西尼地等，可以在一定程度上提高心肌对钙离子的敏感性，可能有助于在不明显增加细胞内钙含量的情况下提高收缩力。 线粒体保护剂： mPTP抑制剂： 如环孢素A，通过直接或间接抑制mPTP的开启，维持线粒体功能，减少细胞凋亡。 线粒体靶向抗氧化剂： 如MitoQ，能够特异性地靶向线粒体，有效清除线粒体产生的ROS。 抗炎药物： 抑制炎症因子释放，减少炎性细胞浸润，从而减轻炎症介导的心肌损伤。 内源性物质的模拟物或增强剂： 腺苷（Adenosine）： 是一种内源性物质，能够激活KATP通道和A1受体，发挥心肌保护作用，常用于IPC和IPO。 一氧化氮（NO）： NO具有舒张血管、抗血小板聚集、抗炎和抗氧化作用，可通过增加cGMP水平发挥心肌保护作用。 内皮素受体拮抗剂： 在缺血再灌注损伤中，内皮素-1水平升高，其拮抗剂可能具有保护作用。 生物治疗与基因治疗： 干细胞治疗： 如间充质干细胞（MSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的心肌细胞等，通过旁分泌效应（释放细胞因子、生长因子）、自分泌效应以及分化为心肌细胞，修复受损心肌，改善心功能。 基因治疗： 递送能够表达抗氧化酶、抗凋亡蛋白、生长因子等的基因，以期长期稳定地发挥心肌保护作用。例如，过表达抗凋亡基因Bcl-2，或过表达能够清除ROS的酶。 物理疗法与介入技术： 机械预处理（Mechanical Preconditioning）： 除了缺血预处理，还可以通过机械刺激，如机械牵拉，来诱导心肌的保护反应。 低温治疗（Therapeutic Hypothermia）： 降低全身或局部体温，可以显著减缓代谢速率，减少氧耗，抑制炎症反应，减轻缺血再灌注损伤，在心脏骤停后的复苏中应用广泛。 体外循环管理策略： 在心脏手术中，优化体外循环的血液成分、氧合、温度等，对保护心肌至关重要。 第三部分：临床应用与未来展望 本部分将探讨心肌保护策略在临床实践中的应用现状，面临的挑战，以及未来的发展方向。 急性心肌梗死的治疗中： 早期再灌注治疗（PCI和溶栓）： 是挽救缺血心肌的基石。 再灌注治疗中的心肌保护： 如前所述的IPO、药物性IPO（如静脉注射腺苷、利多卡因等）以及STEMI患者在PCI术中和术后的抗氧化治疗等。 STEMI患者的二次预防： 关注心肌重塑，减少心力衰竭的发生。 心脏手术中的心肌保护： 心脏停搏液（Cardioplegia）： 是心脏外科术中心肌保护的核心。停搏液的成分和输注方案的优化，例如加入K+、Mg2+、脱氧核糖、谷氨酸、精氨酸、钙通道阻滞剂、抗氧化剂等，旨在提供能量、维持离子稳态、抑制氧化应激和炎症。 全身低体温： 在体外循环过程中，常采用全身低体温来降低心肌的代谢率和氧耗。 术后管理： 关注早期恢复血流灌注，减轻再灌注损伤。 心力衰竭与心肌毒性： 心力衰竭的病因多样，很多情况下伴有慢性心肌损伤。 化疗药物（如蒽环类）引起的心肌毒性： 药物性心肌损伤需要有针对性的预防和治疗策略。 面临的挑战与局限性： 临床转化的困难： 许多在动物模型中显示出显著疗效的心肌保护策略，在临床试验中未能达到预期效果。这可能与动物模型与人类心肌损伤机制的差异、给药时机、剂量、个体差异等因素有关。 最佳给药时机和窗口： 不同的心肌保护策略具有不同的最佳给药时机（缺血前、缺血中、再灌注早期）。 个体化治疗： 心肌损伤的严重程度、患者的基础疾病、遗传背景等都可能影响治疗效果。 安全性问题： 某些药物或疗法可能存在潜在的副作用。 未来研究方向： 深入挖掘新型信号通路和分子靶点： 例如，表观遗传学调控、非编码RNA在心肌保护中的作用。 开发更精准、更特异性的药物递送系统： 将药物靶向递送到受损心肌区域或心肌细胞内的特定细胞器。 结合多模式心肌保护策略： 将不同的保护机制进行组合，以期获得更优的治疗效果。 利用大数据和人工智能辅助心肌保护研究： 分析大量的临床数据，发现新的规律，预测治疗反应，实现个体化精准治疗。 加强基础研究与临床转化的桥梁： 建立更可靠的动物模型，设计更严谨的临床试验。 结语： 心肌保护是一项充满挑战但也极具前景的医学领域。通过整合基础研究的最新发现和临床实践的宝贵经验，《心肌保护：理论与实践》致力于为研究者和临床医生提供一个全面、深入的知识平台。我们相信，随着对心肌损伤机制的不断深入认识，以及新技术的不断涌现，心肌保护将取得更大的突破，为改善全球心血管疾病患者的生活质量贡献力量。

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