Animal and Translational Models for CNS Drug Discovery pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:

作者:Mcarthur, Robert A. (EDT)/ Borsini, Franco (EDT)

出品人:

页数:432

译者:

出版时间:2008-10

价格:691.00元

装帧:

isbn号码:9780123738608

丛书系列:

图书标签:

CNS药物发现
动物模型
转化医学
神经科学
药物研发
中枢神经系统
疾病模型
药物筛选
临床前研究
神经退行性疾病

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具体描述

The use of appropriate models can minimize the number of drug candidates that later fail in human trials by accurately predicting the efficacy and the toxicity of each compound. This can be improved with more informed selection of the appropriate models. This book provides disorder-specific guidelines for understanding the selection and use of non-human models for trials in the drug discovery and development process. Reward Deficit Disorders is written for researchers in both academia and the pharmaceutical industry who use animal models in research and development of drugs for reward deficit disorders such as anti-obesity drugs, medication for heroin and cocaine addiction and more.

This is the third volume in the three volume-set, Animal and Translational Models for CNS Drug Discovery 978-0-12-373861-5, and is also available for purchase individually.

- Clinical, academic, government and industry perspectives fostering integrated communication between principle participants at all stages of the drug discovery process

- Critical evaluation of animal and translational models improving transition from drug discovery and clinical development

- Emphasis on what results mean to the overall drug discovery process

- Exploration of issues in clinical trial design and conductance in each therapeutic area

神经科学与药物研发前沿：从基础机制到临床转化本书聚焦于中枢神经系统（CNS）疾病的复杂性、当前的研发困境，以及应对这些挑战的创新策略。它深入探讨了从分子层面到整体行为学，再到新兴治疗范式转变的整个药物发现与开发流程。 --- 第一部分：中枢神经系统疾病的复杂性与研究范式重塑本部分旨在建立对当前CNS药物研发挑战的深刻理解，并介绍推动领域前进的关键概念框架。 1. CNS疾病的异质性与诊断瓶颈中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、精神分裂症和抑郁症，其病理生理过程远非单一因素可解释。神经退行性疾病的临床与生物标志物失配：详细分析了AD和PD等疾病在临床表型出现时，其神经退行性变程可能已持续数十年。讨论了如何利用先进的影像学技术（如高分辨率MRI、PET成像中的Tau和淀粉样蛋白示踪剂）来识别早期、可干预的病理亚群。重点探讨了疾病异质性如何使得基于单一靶点的药物在临床试验中遭遇失败，并强调了亚型分类的重要性。精神障碍的维度化表型：审视了DSM（精神疾病诊断与统计手册）分类的局限性，并介绍了基于RDoC（研究领域标准）框架的维度化研究方法。讨论了如何从情感调节、认知缺陷等跨诊断特征入手，寻找更具普适性的生物学基础，而非仅仅关注症状集合。神经炎症与胶质细胞的调控：深入解析了星形胶质细胞和小胶质细胞在CNS稳态维持和疾病进程中的双重作用。探讨了如何区分与疾病进展相关的“激活”状态与具有保护作用的“反应”状态，并介绍了靶向特定胶质细胞亚群的策略。 2. 跨学科视角的整合成功的CNS药物发现要求对生物学、化学、工程学和计算科学的深度整合。系统生物学与网络药理学：阐述了如何运用系统生物学方法，将基因组学（GWAS）、蛋白质组学和代谢组学数据整合，构建疾病相关的分子网络图谱。重点讨论了网络药理学如何识别“枢纽基因”或“高影响力节点”，这些节点可能是比传统靶点更有前景的干预点。突触功能障碍的核心地位：强调了即使在遗传明确的疾病（如亨廷顿病）中，早期的功能性突触丢失往往先于大规模的细胞死亡。探讨了衡量突触健康度（Synaptic Integrity）的新兴生物标志物，以及如何设计能够恢复或保护突触连接的化合物。 --- 第二部分：从靶点验证到新型递送系统的前沿技术本部分着眼于当代药物研发流程中，从早期发现到候选药物确定的关键技术和平台。 3. 靶点验证的革命性进展传统的靶点验证依赖于遗传敲除/敲入小鼠模型。现代方法则要求更高的生理相关性和精确的干预时机。人类诱导多能干细胞（iPSC）技术：详细介绍了如何利用iPSC技术生成具有特定遗传背景（如携带特定APOE等位基因的AD患者）的疾病特异性神经元和类器官（Organoids）。讨论了这些模型在筛选和验证靶点特异性活性方面的优势与挑战，特别是其在模拟复杂细胞间相互作用方面的局限性。空间转录组学与单细胞分析：阐述了scRNA-seq（单细胞RNA测序）和空间转录组学如何帮助研究人员在组织切片层面识别特定细胞类型（如海马体CA1区域的特定抑制性中间神经元）在疾病进程中的独特表达谱变化，从而发现过去被忽略的、高度局域化的靶点。 4. 克服血脑屏障（BBB）的工程学突破 BBB是CNS药物研发的“铁幕”，本章探讨了绕过或穿越这一屏障的最新工程和生物学策略。主动转运系统：深入分析了利用内源性受体（如转铁蛋白受体、胰岛素受体）介导的转运肽或抗体偶联药物（ADC）进入大脑的策略。讨论了优化配体亲和力与选择性的挑战，以确保药物能高效进入靶区而不被清除。物理屏障调节技术：概述了使用聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）结合微泡技术，暂时性、局部性地打开BBB的研究进展。讨论了其在递送大分子药物（如抗体或基因疗法载体）进入特定脑区时的安全性和可扩展性。新型载体技术：探讨了利用外泌体（Exosomes）作为天然的纳米载体进行脑部靶向递送的潜力。分析了如何工程化这些内源性囊泡，以装载siRNA或小分子药物，并提高其穿透力。 --- 第三部分：从候选药物到新型治疗模式的转化本部分关注于将具有前景的分子或生物制剂转化为可供临床试验的成熟产品，以及新兴的基因和细胞疗法。 5. 早期临床前模型的局限性与弥合鸿沟 “动物模型与人类疾病的脱节” 是CNS药物失败的主要原因之一。行为学与认知评估的标准化：批判性地评估了传统小鼠行为学测试（如Morris水迷宫、恐惧条件反射）的局限性，尤其是在模拟复杂人类认知功能方面的不足。介绍了引入高阶认知任务和非人灵长类模型进行更精细评估的必要性。类器官模型在药代动力学/药效学（PK/PD）中的应用：讨论了如何将iPSC衍生的类器官模型与微流控技术（Microfluidics）结合，构建具有血脑屏障样结构的“器官芯片”，以更早地预测人体的药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，减少对昂贵后期动物试验的依赖。 6. 基因治疗与细胞疗法的未来展望对于某些单基因疾病或退行性疾病的特定阶段，细胞和基因疗法提供了结构性修复的希望。 AAV载体在CNS的应用与优化：深入解析了腺相关病毒（AAV）载体在递送基因编辑工具（如CRISPR/Cas9）或功能性基因进入神经元和胶质细胞中的最新进展。重点讨论了不同血清型AAV的组织特异性和免疫原性问题，以及如何通过优化衣壳设计来提高靶向效率。干细胞替代疗法的进展：评估了利用神经祖细胞（NPCs）或特定的间充质干细胞（MSCs）进行移植，以期实现功能性神经回路重建或提供神经营养支持的临床前数据。讨论了移植后细胞的存活率、分化方向控制以及免疫排斥的长期管理策略。小分子调节CRISPR编辑：探讨了将可调控的基因编辑系统（如使用小分子诱导的重组酶）应用于CNS疾病的潜力，这允许研究人员在特定的时间点和疾病阶段，精确地“开启”或“关闭”特定的致病基因表达。 --- 总结与展望：本书最后强调，未来的CNS药物发现将越来越依赖于多模态数据整合、高通量筛选与精准工程技术的结合。从识别高度特异性的疾病亚群，到设计能够高效穿过生物学屏障的递送工具，再到开发能够实现长期功能修复的细胞和基因疗法，“翻译”（Translation）的效率和精度将是决定下一代CNS药物成败的关键。本书旨在为药物化学家、神经生物学家和转化医学研究人员提供一个全面、深入且面向实践的蓝图。