Immunotoxicology Strategies for Pharmaceutical Safety Assessment pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:

作者:Herzyk, Danuta J. (EDT)/ Bussiere, Jeanine L. (EDT)

出品人:

页数:414

译者:

出版时间:2008-8

价格:1152.00元

装帧:

isbn号码:9780470122389

丛书系列:

图书标签:

• Immunotoxicology
• Pharmaceutical Safety
• Drug Development
• Toxicology
• Immunology
• Risk Assessment
• Preclinical Studies
• Safety Evaluation
• Drug Safety
• Regulatory Affairs

药物安全性评估的综合视角：毒理学、药代动力学与风险管理 导言：应对现代药物开发中的复杂挑战 随着生物技术和新化学实体（NCEs）在药物开发管线中占据越来越重要的地位，对药物安全性的评估也面临着前所未有的复杂性。传统的毒理学研究方法在面对靶向性更强、作用机制更精细的新药时，往往暴露出局限性。本卷聚焦于药物安全性评估的跨学科前沿，旨在提供一个整合性的框架，涵盖从早期发现到临床前评估，再到风险管理的多个关键环节。我们探讨的重点在于如何超越单一毒性终点的传统思维，建立一个动态、预测性强且能有效指导临床转化的安全评价体系。 第一部分：药代动力学与毒代动力学的深度整合 药物的毒性表达与其在体内的暴露水平（暴露-反应关系）息息相关。本部分将详细剖析药代动力学（PK）与毒代动力学（PD/TK）数据如何在安全性评估中发挥核心作用。 1.1 定量药代动力学（QPK）在毒性预测中的应用 我们将深入探讨如何通过建立精确的PK模型来预测不同物种、不同剂量下药物在靶器官和非靶器官的暴露水平。重点关注“毒性暴露窗口”的界定，即安全暴露水平与引起毒性暴露水平之间的间隙分析。内容包括： 种属外推（Interspecies Scaling）的优化策略： 探讨基于生理学模型（PBPK）的方法，如何更准确地将动物数据外推至人体，特别是针对具有显著代谢差异的化合物。 暴露标记物（Exposure Markers）的选择与验证： 讨论在血液、组织或生物标志物中监测药物及其代谢产物对评估暴露与效应关系的重要性，超越单纯的给药剂量。 1.2 药物代谢与转运对毒性的影响 药物代谢产物（Metabolites）往往是毒性发生的关键因素。本章节细致阐述了药物代谢酶（如CYPs、UGTs）和转运蛋白（如P-gp、OATPs）在药物毒性中的双重角色：既影响药物的清除和暴露，又可能生成反应性中间体。 反应性代谢产物（RMPs）的捕获与表征： 介绍先进的“陷阱”技术（如亲核试剂捕获）和高分辨质谱技术，用于鉴定和量化具有潜在毒性的代谢物。 酶/转运蛋白诱导与抑制的安全性评估： 阐述如何通过体外高通量筛选和体内研究，评估药物对关键代谢系统功能的影响，及其对自身或合并用药安全性的潜在风险。 第二部分：系统生物学与高通量毒理学的集成 面对新药研发日益增加的复杂性，依赖传统的大动物毒性试验已无法满足效率和信息量的需求。本部分聚焦于利用前沿技术构建更具预测性的安全评价平台。 2.1 基于靶点的毒性预测模型（Target-Oriented Toxicity Prediction） 安全性评估正从“观察性”转向“预测性”。本节详细讨论如何利用药物的作用靶点信息，结合已知毒性通路，进行早期的风险识别。 “毒性信号通路”的解析： 探讨利用基因表达谱、蛋白质组学数据，识别与特定毒性终点（如肝损伤、心血管毒性）相关的分子事件级联反应。 基于机制的筛选策略： 如何设计体外试验，专门用于检测那些与已知毒性机制高度耦合的分子特征。 2.2 组织工程与类器官技术在安全性评估中的前沿应用 器官芯片（Organ-on-a-Chip）和三维类器官（3D Organoids）为模拟人体生理环境提供了前所未有的工具。 肝脏毒性模型的优化： 比较初代培养物、二维单层细胞与人源诱导多能干细胞（iPSC）来源的肝细胞类器官在预测药物性肝损伤（DILI）中的准确性、稳定性和重复性。 多器官交互作用的建模： 介绍如何构建“人体芯片”（Human-on-a-Chip）系统，用于评估药物在跨器官（如肝-肾、心-肝）相互作用下可能产生的综合毒性效应。 第三部分：器官特异性毒理学的深入剖析 本部分聚焦于几个临床上关注度高、且机制复杂的器官毒性领域，探讨其评估策略的精细化。 3.1 心血管安全性评估的精进 心血管风险仍然是新药临床失败的主要原因之一。本章侧重于超越传统的hERG试验，构建一个更全面的风险评估体系。 多离子通道电生理学研究： 讨论对关键心脏离子通道（如$Na_v, Ca_v$）的综合电生理评估，以预测不同程度的复极化和去极化异常。 iPSC衍生的心肌细胞（iPSC-CMs）的应用： 探讨如何利用这些细胞模型进行功能性（收缩力、钙瞬变）和形态学（线粒体功能、细胞骨架完整性）的综合评估，以捕捉非hERG介导的心脏毒性。 3.2 神经毒性与生物屏障的挑战 中枢神经系统（CNS）药物的开发，以及外周神经毒性，都受到血脑屏障（BBB）或血神经屏障的严格限制。 BBB通透性与外排泵活性的评估： 介绍利用体外BBB模型（如转运细胞系）来预测药物进入CNS的潜力，以及对P-gp等外排泵的底物/抑制剂身份的确定。 非临床神经行为学与病理学的关联： 如何设计敏感的动物行为学测试，并将其与精细的组织病理学（如轴突变性、髓鞘损伤）相结合，以早期识别潜在的神经毒性。 第四部分：毒理学数据集成与风险沟通 安全性评估的最终目标是将科学数据转化为可操作的风险管理决策。 4.1 毒理学数据集成与贝叶斯推断 现代药物开发产生海量异构数据。本部分讨论如何有效地集成这些数据，以形成一个统一的风险评估结论。 毒性终点关联性分析： 利用统计方法识别不同毒性终点之间的早期信号关联，提高预测的可靠性。 贝叶斯方法在风险评估中的应用： 探讨如何利用先验知识（如化合物结构相似性、已知靶点信息）结合新的试验数据，进行概率性的风险量化。 4.2 风险沟通与监管科学的桥梁 安全评估报告不仅仅是内部文件，更是与监管机构沟通的核心。 “安全阈值”的确定与论证： 详细阐述如何根据非临床数据，推导出可接受的每日剂量（ADE）或最大允许浓度（MAC），并明确支撑这些阈值的关键不作用剂量（NOAEL）和不确定性因子。 基于证据的风险最小化策略： 讨论在风险评估发现后，如何与临床团队合作，设计监测方案（如生物标志物监测）或调整剂量策略，以实现风险与收益的最佳平衡。 结论：迈向适应性、预测性的药物安全性科学 本卷综合了从分子机制到系统生物学、从体外模型到人体推断的各个维度，旨在指导研究人员建立一个更加全面、灵活且具有前瞻性的药物安全性评估范式。未来的安全性评估将是多维度数据驱动的、机制清晰的、并与临床实践紧密耦合的科学活动。

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