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出版者:科学

作者:杨世林//热娜·卡斯木

出品人:

页数:521

译者:

出版时间:2010-6

价格:58.00元

装帧:

isbn号码:9787030274717

丛书系列:

图书标签:

• 天然产物
• 药物化学
• 中药化学
• 植物化学
• 生物化学
• 药理学
• 化学成分
• 活性成分
• 天然药物
• 药物发现

现代药物发现与设计：从靶点识别到临床前开发 本书导读 本书旨在为药物研发领域的初学者、药物化学专业学生以及希望拓展知识边界的科研人员提供一份全面而深入的指南。我们聚焦于现代药物发现与设计的核心流程，涵盖了从疾病机理理解到先导化合物优化，再到临床前候选药物确定的全过程。本书摒弃了对传统天然产物化学的过度依赖，转而强调结构生物学、计算化学以及高通量筛选等前沿技术在创新药物研发中的应用。 第一部分：药物发现的基石——疾病理解与靶点选择 本部分深入探讨了现代药物发现的第一步：准确识别和验证疾病相关的生物学靶点。 第一章：疾病机制的分子解析 1.1 复杂疾病的分子异质性： 详细分析癌症、神经退 टक性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）以及自身免疫性疾病的分子基础。讨论基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据如何揭示新的致病通路。 1.2 信号转导网络的拓扑分析： 介绍如何使用网络生物学工具来识别疾病状态下失调的关键节点和枢纽蛋白。重点阐述对可成药性（Druggability）的评估，包括对膜蛋白、蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面的结构研究。 1.3 难以成药靶点的挑战与对策： 专门讨论如转录因子、非酶类调控因子等传统上难以用小分子药物调控的靶点。介绍基于PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶水（Molecular Glues）等新型靶向蛋白降解技术（TPD）的策略。 第二章：靶点验证的系统方法 2.1 遗传学验证的黄金标准： 阐述使用CRISPR/Cas9基因编辑技术在细胞系和模式生物中进行靶点功能验证的原理与实践。讨论人类遗传学证据（如GWAS研究结果）在靶点优先级排序中的重要性。 2.2 生物标志物的发现与应用： 区分诊断性、预后性及预测性生物标志物。介绍如何利用多组学技术和单细胞测序技术来发现和验证与药物疗效或毒性相关的生物标志物，以指导早期临床试验设计。 2.3 靶点抑制的药理学证据： 详细介绍体外（In Vitro）和体内（In Vivo）药效学模型的设计与优化，确保所选靶点在生理相关模型中显示出治疗潜力。 第二部分：从虚拟筛选到先导化合物的优化 本部分聚焦于利用高科技手段发现具有初步活性的化合物，并对其进行结构优化，以满足成药性的要求。 第三章：计算机辅助药物设计（CADD）的飞跃 3.1 结构信息获取与处理： 探讨冷冻电镜（Cryo-EM）、高分辨率X射线晶体学在解析复杂蛋白结构中的最新进展，以及如何利用结构信息构建高精度的分子对接模型。 3.2 基于结构的药物设计（SBDD）的原理： 深入讲解分子对接（Docking）、分子动力学模拟（MD Simulation）在预测化合物与靶点结合模式和亲和力中的应用。重点介绍自由能计算方法（如MM/GBSA, FEP/FEW）的准确性提升。 3.3 基于配体的药物设计（LBDD）与虚拟筛选（VS）： 介绍如何利用已知配体数据进行3D-QSAR（三维定量构效关系）建模。详述高通量虚拟筛选（HTVS）的流程，包括分子库的构建、描述符的选择和打分函数的选择与校准。 第四章：高通量筛选与化合物库管理 4.1 筛选技术平台的演进： 比较基于荧光、化学发光、时间分辨荧光（TR-FRET）等不同原理的检测技术在筛选中的应用。讨论自动化与机器人技术在实现高通量、高内涵筛选（HCS）中的作用。 4.2 筛选库的构建与多样性： 探讨如何构建具有结构多样性和药效团覆盖度的高质量化合物库。介绍片段库（Fragment Libraries）与DNA编码化合物库（DELs）在发现全新化学骨架上的优势。 4.3 活性化合物的确认与去噪： 重点阐述如何通过重复实验、结构确认以及排除假阳性（如化合物的非特异性干扰、聚集体效应）来确保筛选结果的可靠性。 第五章：先导化合物的优化与结构活性关系（SAR）的建立 5.1 药物化学基础与骨架跃迁： 阐述如何根据初步活性数据，运用理性药物设计原则，进行结构修饰以增强活性。讨论骨架跃迁（Scaffold Hopping）策略，以规避专利或改善ADMET性质。 5.2 亲和力与选择性的平衡： 详细分析如何通过引入关键取代基来增加与靶点结合口袋的有利相互作用，同时确保对同源家族蛋白的选择性，以减少脱靶毒性。 5.3 生物活性评估体系的建立： 介绍活性筛选从细胞水平到功能性研究的层级体系，包括酶活性测定、细胞增殖抑制、受体结合实验等，并强调选择合适的细胞模型的重要性。 第三部分：药物分子的体内行为——ADMET性质的早期评估与优化 本部分是区分“活性分子”与“候选药物”的关键环节。我们关注药物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）性质。 第六章：吸收与分布动力学的预测 6.1 跨膜转运的机制与调控： 深入探讨被动扩散、转运蛋白介导（如P-gp、OATPs）的主动转运机制。介绍Caco-2渗透性模型、PAMPA模型在预测口服吸收效率中的应用。 6.2 血浆蛋白结合与组织分布： 讲解药物与血浆蛋白（如人血清白蛋白HSA）的结合对游离药物浓度和分布容积的影响。讨论如何使用计算模型预测血脑屏障（BBB）的穿透能力，特别是针对中枢神经系统药物。 6.3 代谢酶与首过效应： 重点分析细胞色素P450（CYP450）家族酶在药物代谢中的核心作用。介绍体外微粒体和肝细胞实验，以及预测代谢稳定性与代谢产物的方法。 第七章：毒性预测与早期安全评估 7.1 遗传毒性与致突变性： 阐述Ames试验的原理与局限性。介绍基于化学结构（QSAR）的遗传毒性预测工具，关注“警示基团”（Toxicophores）的识别与规避。 7.2 心脏毒性的评估： 详细分析hERG钾离子通道阻断对心肌复极化的影响及其导致的严重后果。介绍hERG筛选的必要性及如何通过结构修饰来降低hERG亲和力。 7.3 肝毒性与其他器官毒性的早期指标： 讨论线粒体毒性、细胞凋亡通路激活在药物毒性中的作用。介绍利用iPSC（诱导多能干细胞）技术建立的人源化肝脏模型进行早期毒性筛选。 第八章：药物化学的集成优化与候选药物确定 8.1 ADMET优化策略的整合： 阐述如何平衡活性、选择性与药代动力学性质。讨论“类药性”（Drug-likeness）的概念，并引入Lipinski五规则及其扩展规则在指导分子设计中的应用。 8.2 结构优化流程的迭代： 描述从先导化合物到临床前候选药物（PCC）的优化路径，包括对分子脂溶性（LogP/LogD）的精细调控，以及对晶型、溶解度的研究。 8.3 候选药物的选择标准： 总结确定临床前候选药物所需的关键指标集，包括明确的药理作用、可接受的毒性谱、稳定的口服生物利用度以及初步的体内疗效数据，为进入临床I期试验做好准备。 结语 本书内容强调的是一个系统化、数据驱动的现代药物研发流程，它建立在分子生物学、计算科学和先进化学合成技术紧密结合的基础之上，旨在加速开发出安全、有效的新一代治疗方案。

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这本书的叙述风格非常注重历史的纵深感。它不仅仅是罗列化合物的结构和性质，而是将许多重要的天然药物发现过程，融入了精彩的历史故事中。比如，讲述某个传统草药的活性成分是如何被现代科学手段分离鉴定出来的，其中涉及的科学家之间的学术争论、技术的迭代更新，都写得引人入胜。这使得学习过程不再是枯燥的记忆过程，而是一场探寻人类智慧如何逐步揭示自然奥秘的旅程。我特别喜欢它穿插的“文化侧记”，简要介绍了这些药物在不同历史时期和地域文化中的应用变迁，这种跨学科的视角极大地拓宽了我的认知边界。它让我们看到，天然药物的价值是历史、文化和科学共同塑造的结果，这种厚重的底蕴，让书中的每一个分子都拥有了更丰富的内涵和更深远的意义。

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我花了数周时间系统研读了其中关于植物提取和分离纯化的章节，感受最深的是作者在理论深度与实验操作指导之间的平衡把握得相当到位。书中详细阐述了各种色谱技术，从最基础的柱层析到高精度的液相色谱-质谱联用（LC-MS），不仅有清晰的原理剖析，更穿插了大量的“实验小贴士”和“常见问题排查”，这些都是教材中常常被简化处理，但在实际操作中却至关重要的环节。例如，它对不同溶剂体系极性变化的微小调整对分离效果的影响，描述得极为细致入微，这种经验性的传授，比单纯的理论推导要实用得多。阅读这些部分时，我仿佛站在一个经验丰富的实验员身边，听他娓娓道来操作中的“坑”与“诀窍”。对于正在进行毕业设计或参与科研项目的学生来说，这部分内容简直就是一份详尽的、随时可查阅的实战手册，极大地提高了实验效率和成功率。

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这本书的装帧设计着实让人眼前一亮，硬壳的质感，配合着烫金的字体，散发着一种沉稳而又典雅的气息，让人一上手就觉得这不是一本普通的教科书，更像是一件精心制作的工艺品。内页的纸张选择也十分考究，米白色的纸张，既保护了视力，又提升了整体的阅读体验。我尤其欣赏排版上的用心，无论是公式的推导还是图谱的展示，都显得井然有序，逻辑清晰。尤其是那些复杂的化学结构图，线条清晰，标注准确，即便是初学者也能快速抓住重点。书中对一些经典天然产物的结构解析部分，插图精美细致，色彩过渡自然，使得那些抽象的分子结构仿佛跃然纸上，极大地激发了我的学习兴趣。整体而言，从视觉到触觉，这本书都传递出一种专业与匠心并存的信号，让人忍不住想要深入其中探索一番。这种对细节的极致追求，无疑为后续的知识汲取奠定了极佳的心理基础，也体现了出版方对专业知识传递的郑重态度。

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在章节安排上，该书展现出极强的逻辑性和递进性，完全符合一个学习者从宏观到微观、从基础到深入的认知规律。开篇并未直接深入复杂的次生代谢产物，而是用了扎实的篇幅回顾了有机化学的基础知识和生物合成的基本途径，为后续的结构解析打下了坚实的基础。随后，循着植物分类的脉络，系统地介绍了各类化合物——从生物碱、萜类到黄酮类，每类化合物的介绍都遵循着“结构特点—生物合成—药理活性—提取纯化”的固定模式，这种高度的结构化处理，使得知识点之间形成了一个紧密的知识网络，便于知识点的检索和串联。即便是面对结构迥异的化合物群，读者也能迅速找到它们所属的“家族特征”，这对于构建清晰的知识框架至关重要，避免了知识点的散乱和遗忘。

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我尝试用这本书中的某些分析方法去验证我正在研究的几组提取物数据，发现其提供的光谱解析案例具有极高的参考价值。书中针对一些常见杂质的干扰，如何通过核磁共振（NMR）谱图的二维技术（如COSY, HMBC）进行确切的结构确证，给出了非常详尽的步骤演示。这些案例不仅是理论的展示，更像是手把手的教学，每一个信号峰的归属推断都解释得清清楚楚，特别是对于那些容易混淆的同分异构体的区分，给出了非常实用的光谱判据。这部分内容极大地提升了我独立分析复杂谱图的能力，让我感觉自己正在学习的知识已经能够直接投入到实际的科研工作中去，而不是停留在书本的象牙塔里。它提供的不仅仅是知识，更是一种解决实际问题的思维路径和专业工具集。

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