Advances in Alzheimer's and Parkinson's Disease pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:

作者:Fisher, Abraham (EDT)/ Memo, Maurizio (EDT)/ Stocchi, Fabrizio (EDT)/ Hanin, Israel (EDT)

出品人:

页数:480

译者:

出版时间:2007-12

价格:$ 292.67

装帧:

isbn号码:9780387720746

丛书系列:

图书标签:

• Alzheimer's Disease
• Parkinson's Disease
• Neurodegenerative Diseases
• Neurology
• Brain Disorders
• Neuroscience
• Aging
• Disease Mechanisms
• Diagnosis
• Treatment

神经退行性疾病前沿进展：聚焦蛋白质错误折叠与细胞修复机制 图书简介 本书聚焦于当前神经科学研究中最具挑战性与前沿性的领域之一：神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等）中涉及的关键病理生理机制，特别是蛋白质稳态失衡（Proteostasis Imbalance）与细胞内质量控制系统（Cellular Quality Control Systems）的相互作用及其对神经元生存的影响。本书旨在为高级研究人员、临床医生以及致力于转化医学研究的科学家提供一个深入且全面的视角，探讨疾病发生的分子基础、潜在的生物标志物以及新兴的治疗策略。 第一部分：蛋白质错误折叠的核心机制与疾病建模 本书的第一部分系统性地梳理了与神经退行性疾病高度相关的核心病理标志物——致病性错误折叠蛋白的形成、聚集与传播。 第一章：泛素-蛋白酶体系统（UPS）的失能与清除障碍 本章深入探讨了细胞内主要的蛋白质降解途径——泛素-蛋白酶体系统（UPS）在健康神经元中的精细调控。重点分析了在病理条件下，例如氧化应激或线粒体功能障碍影响下，UPS组分（如E1、E2、E3连接酶）的活性变化。特别关注了与帕金森病相关的PINK1/Parkin通路在清除受损线粒体和错误折叠蛋白（如α-突触核蛋白）中的关键作用，以及UPS功能障碍如何直接导致蛋白包涵体的形成。 第二章：内质网应激（ER Stress）与未折叠蛋白反应（UPR） 内质网（ER）是分泌性蛋白和跨膜蛋白折叠、修饰和质量控制的核心场所。本章详细阐述了当大量错误折叠的膜蛋白或分泌蛋白（例如与家族性阿尔茨海默病相关的淀粉样前体蛋白APP的异常切割产物）积累时，如何诱发ER应激。深入剖析了UPR的三条主要信号通路（PERK、IRE1α、ATF6）的激活机制，以及UPR从最初的适应性反应（增强伴侣蛋白表达、抑制全局翻译）如何转变为促凋亡信号（通过CHOP介导的通路）的分子开关机制。 第三章：聚集体形成动力学与朊病毒样传播 本章聚焦于错误折叠蛋白（如Aβ、Tau、α-Synuclein、TDP-43）如何从可溶性单体逐步转变为寡聚体、原纤维，并最终形成神经纤维缠结或路易小体。我们探讨了这些聚集体独特的“朊病毒样”传播特性——即病理蛋白如何从受损神经元转移至健康神经元，从而驱动疾病在脑区的渐进扩散。研究了不同聚集体亚型（例如Tau蛋白的不同磷酸化位点）对神经毒性的差异性影响。 第二部分：细胞内质量控制系统的全面调控 第二部分将焦点从致病蛋白的积累转向细胞为应对压力而激活的保护性机制，即细胞的内源性质量控制系统。 第四章：分子伴侣（Chaperones）在神经元保护中的作用 分子伴侣，特别是热休克蛋白（HSPs）家族，是蛋白质稳态的核心执行者。本章详细介绍了HSP70、HSP90、小分子伴侣（sHsps）等如何在不同细胞区室中协助新合成蛋白的正确折叠、解聚错误聚集体，以及促进受损蛋白的降解。重点讨论了如何通过药理学手段（如靶向HSP90的抑制剂或激活剂）来调控这些伴侣的功能，以期增强神经元的抗逆性。 第五章：自噬溶酶体途径（Autophagy-Lysosomal Pathway）的精细调控 自噬被认为是清除大的细胞器（如线粒体）和长时间存留的蛋白聚集体的关键途径。本章深入分析了宏自噬（Macroautophagy）、微自噬（Microautophagy）和伴侣介导的自噬（CMA）在神经退行性疾病中的作用。详细阐述了涉及Beclin 1、Atg蛋白家族的关键调控节点，并探讨了溶酶体功能障碍（如Cathepsin活性下降或溶酶体pH值异常）如何导致自噬流受阻，从而加剧病理蛋白的积聚。 第六章：线粒体稳态与神经元能量代谢的重塑 神经退行性疾病的早期特征往往是线粒体功能的严重缺陷。本章从线粒体生物发生的角度，探讨了PGC-1α通路对线粒体数量和质量的调控。深入分析了线粒体动态平衡（融合与分裂）在维持神经元形态和功能中的关键地位，以及当融合蛋白（如Mfn1/2）或分裂蛋白（如Drp1）发生异常时，如何加速氧化应激和ATP生成能力的下降，直接影响神经元对蛋白质稳态挑战的抵抗力。 第三部分：转化医学：生物标志物与新型治疗靶点 第三部分将理论基础与临床应用相结合，探讨如何利用对蛋白质稳态失衡的理解来开发有效的诊断工具和治疗干预手段。 第七章：循环与细胞内生物标志物的探索 本章回顾了当前在临床前和临床研究中用于监测疾病进展和治疗反应的生物标志物。重点讨论了：1) 脑脊液（CSF）和血浆中Aβ、磷酸化Tau蛋白的定量分析；2) 神经炎症标志物（如YKL-40、IL-6）的临床价值；3) 利用血液或脑组织中特定UPS或自噬酶活性的检测作为早期诊断指标。此外，探讨了粪便微生物群（Microbiome）与肠-脑轴如何影响宿主蛋白质稳态的潜力研究方向。 第八章：靶向蛋白质降解的新兴策略 本章详细介绍了超越传统小分子抑制剂的、更具特异性的药物开发方向。重点包括： 1. PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) 技术： 如何设计能够募集E3连接酶，将致病性错误折叠蛋白（如Tau或α-Synuclein）特异性标记并送至UPS进行降解的双功能分子。 2. 靶向伴侣介导的清除（CMC）： 激活特定的分子伴侣，以提高细胞对特定致病蛋白的清除效率。 3. 溶酶体功能增强剂： 恢复因年龄或疾病导致的溶酶体活性下降，特别是通过调节溶酶体酸碱度或增强Cathepsin活性。 第九章：基因治疗与细胞疗法的接口 本章讨论了将对蛋白质稳态的分子理解转化为临床治疗的努力。探讨了使用腺相关病毒（AAV）载体递送具有神经保护作用的内源性伴侣蛋白（如特定的HSP或自噬相关基因）的策略。同时，审视了诱导多能干细胞（iPSCs）来源的神经元模型在筛选有效恢复细胞质量控制系统的化合物库中的应用前景，以及干细胞移植在替代受损神经元并提供神经营养支持方面的最新临床试验进展。 结论与展望 本书最后总结了蛋白质稳态研究的当前瓶颈——如何区分疾病早期的适应性变化与晚期的失代偿性崩溃，并展望了多靶点干预策略（即同时调控UPS、自噬和线粒体功能）在未来神经退行性疾病治疗中的巨大潜力。

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